2 voies différentes d'activation du complément
Bon nombre des composants du complément en circulation sont fonctionnellement inactifs. L'activation d'un composant du complément entraîne l'activation d'un second composant du complément.
Le deuxième composant activé agit sur le troisième composant du complément; l'activation d'autres composants du complément se poursuit de cette manière séquentielle. Ainsi, l'activation du système du complément se produit de manière séquentielle en cascade (par exemple, disposer 9 pierres côte à côte et pousser la première pierre. La première pierre tombe sur la deuxième pierre et pousse la deuxième pierre à tomber. La deuxième pierre tombe sur la troisième la pierre, qui tombe à son tour sur la 4ème pierre, et ainsi de suite jusqu'à la chute de la 9ème pierre.) (Fig. 10.1).
Figures 10.1 A à C: Un exemple pour décrire le mode d'activation du complément en cascade.
(A) Neuf pierres sont disposées côte à côte. (B) La première pierre est poussée et elle tombe et pousse la seconde pierre. (C) La chute de la première pierre entraîne finalement la chute de la neuvième pierre
L'activation du complément se fait par deux voies différentes:
je. La voie d'activation du complément découverte en premier est appelée la voie classique de l'activation du complément.
ii. La voie d'activation du complément découverte plus tard est appelée voie alternative d'activation du complément. Les mécanismes d'initiation de l'activation de ces deux voies sont différents. Pourtant, les deux voies mènent au clivage de la composante du complément 3 (C3). C3 est commun aux deux voies et les événements qui se produisent après le clivage de C3 sont similaires dans les deux voies.
1. Voie classique d’activation du complément:
La liaison de l'anticorps à l'antigène en circulation ou de l'antigène sur une cellule cible (telle qu'un microbe) initie l'activation de la voie du complément classique (figure 10.2). La liaison des anticorps aux antigènes expose les sites de liaison C1q sur la région Fc des molécules d'anticorps. Le composant complémentaire CI est composé de 3 protéines appelées C1q, C1r et Clqr2S2. La partie C1q (de CI) se lie aux sites de liaison C1q des anticorps liés à l’antigène.
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La liaison de C1q à l'anticorps induit un changement de conformation du C1r. Le changement de conformation transforme C1r en une enzyme active, appelée C1r.
Le cercle coupe C1s. Les Cls coupées deviennent une enzyme active conçue comme Cls.
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Cls clive à son tour deux composants du complément, C4 et C2.
je. C4 est clivé en fragments C4a et C4b. Le fragment de C4b se fixe à la surface de la cellule microbienne.
ii. Le composant C2 est attaché à C4b. Le composant C2 lié à C4b est scindé en fragments C2a et C2b par Cls. Le fragment C2b diffuse en laissant un complexe C4b2a à la surface de la cellule microbienne.
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Le complexe C4b2a agit sur C3 et clive C3 en fragments C3a et C3b. (Puisque le complexe C4b2a coupe C3, le complexe C4b2a est aussi appelé C3 convertase.)
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Le fragment C3b se lie à C4b2a et forme un complexe C4b2a3b. (Certains fragments de C3b se lient à la surface de la cellule cible et servent d’opsonine pour la phagocytose de la cellule cible.
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Le complexe C4b2a3b clive C5 en C5a et C5b. (Puisque C4b2a3b coupe C5, le complexe C4b2a3b est appelé voie classique C5 convertase.) Le fragment C5b se lie à la surface du microbe.
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C6 se lie à C5b et forme un complexe C5b6.
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C7 se lie à C5b6 et forme un complexe C5b67. La région hydrophobe du complexe C5b67 se lie aux phospholipides de la membrane cellulaire microbienne et le complexe C5b67 est inséré dans la membrane cellulaire microbienne.
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C8 se lie à C5b67 et forme un complexe C5b678. Le complexe C5b678 crée un petit pore (diamètre de 10 A) dans la membrane cellulaire microbienne.
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De nombreuses molécules (10 à 17 molécules) de C9 se lient à un C5b678 pour former un complexe C5b6789 (n). Le complexe C5b6789 (n) est également appelé complexe d'attaque membranaire (MAC). Le complexe MAC augmente la taille des pores à 70-100 A sur la membrane cellulaire microbienne (Figure 10.3). De nombreux MAC sont formés lors de l'activation du complément et chaque MAC est capable de percer un trou dans la membrane cellulaire (Figure 10.4). En raison de la forte pression osmotique à l'intérieur de la cellule microbienne, l'eau provenant de l'extérieur pénètre dans le microbe. Par conséquent, la cellule microbienne gonfle et éclate (c.-à-d. Que le microbe se lyse).
Fig. 10.3: Complexe d'attaque membranaire .
Le complexe C5b6789 (n) formé par l'activation du complément est également appelé complexe d'attaque par la membrane (MAC). Le MAC est un produit cylindrique qui perce un trou dans la membrane cellulaire. Comme dans le cylindre, des fluides et des molécules circulent dans la cellule, entraînant la mort de la cellule.
Ainsi, l'activation de la voie classique du complément par un anticorps lié à l'antigène entraîne la lyse de la cellule microbienne exprimant l'antigène. Puisque la voie classique est initiée par un anticorps, la voie classique joue un rôle dans les réponses immunitaires acquises. En l'absence d'anticorps spécifiques dirigés contre un microbe (pénétrant dans l'organisme), la voie classique du complément ne sera pas activée (bien que tous les composants du complément requis soient présents dans l'organisme).
Les autres fragments du complément (tels que C4a, C3a et C5a) formés pendant l'activation du complément ont de nombreuses fonctions importantes et sont décrits plus loin (tableau 10.2).
Voie alternative d'activation du complément:
Contrairement à la voie classique du complément, la voie alternative du complément ne nécessite pas d'anticorps dirigés contre des antigènes pour l'initiation de l'activation du complément. Cela implique que la voie alternative est activée même lors de la première entrée de l'antigène. En d'autres termes, la voie alternative est activée lors d'une réponse immunitaire innée. La voie alternative du complément joue un rôle défensif important contre les microbes dès que les microbes pénètrent dans l'hôte.
C3, le facteur B, le facteur D et la properdine sont les quatre protéines sériques impliquées dans l'initiation de l'activation de la voie alternative du complément (Figure 10.5; Tableau 10.3).
La molécule C3 a une liaison thioester instable. En raison de la nature instable de la liaison thioester, le C3 dans le sang s'hydrolyse spontanément en C3a et C3b. Si un microbe se trouve près du site de formation de C3b, le fragment de C3b se fixe à la surface de la cellule microbienne.
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Le facteur B se lie à C3b à la surface du microbe.
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Le facteur D agit enzymatiquement sur le facteur B lié à C3b pour produire deux fragments, le fragment Ba et le fragment Bb. Le fragment Ba diffuse et un complexe C3bBb se forme. Le complexe C3bBb a une demi-vie de 5 minutes seulement. Mais la liaison d'une autre protéine sérique appelée properdine prolonge la demi-vie de C3bBb à 30 minutes.
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Le complexe C3bBb coupe une autre molécule C3 pour produire des fragments C3a et C3b. (Le complexe C3bBb est appelé la voie alternative C3 convertase.) Le fragment C3b se lie à C3bBb et forme un complexe C3bBb3b.
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Le complexe C3bBb3b clive C5 en C5a et C5b (et par conséquent, C3bBb3b est appelée voie de conversion alternative C5). Les étapes ultérieures d'activation du complément sont similaires aux étapes de la voie d'activation classique du complément.
C6 se lie à C5b et forme un complexe C5b6.
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C7 se lie à C5b6 et forme un complexe C5b67.
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C8 se lie à C5b67 et forme un complexe C5b678.
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De nombreuses molécules de C9 se lient à C5b678 et forment un complexe C5b6789 (n) (complexe d'attaque membranaire). Les complexes d'attaque membranaire perforent des trous dans la paroi cellulaire microbienne et mènent à la lyse microbienne.
Amplification des étapes d'activation du complément:
Les composants du complément dans le sang sont à l'état inactif. Certains composants du complément sont des proenzymes. Lorsque la proenzyme est scindée en deux fragments, l'un des fragments acquiert une activité enzymatique.
Chaque molécule d’enzyme formée à chaque stade de l’activation du complément agit sur de nombreuses molécules du composant du complément ultérieur, ce qui entraîne l’activation de nombreux composants du complément. Ainsi, le nombre de composants du complément activés à chaque étape augmente considérablement, de sorte qu'un très grand nombre de complexes d'attaque membranaire et d'autres fragments du complément sont produits (par exemple, une seule molécule de convertase C3 peut agir sur 200 molécules de C3 et générer 200 fragments de C3b.) L’activation du complément à différentes étapes aide l’hôte à produire une défense efficace à médiation par le complément.
Activation non immunologique de la voie du complément classique:
Habituellement, l'activation classique de la voie du complément est initiée par la liaison de C1q à l'anticorps déjà lié à l'antigène (c'est-à-dire que l'initiation de la voie classique de l'activation du complément est basée sur le système immunitaire). Cependant, l'activation classique de la voie du complément peut également être initiée par des moyens non immunologiques.
je. Certaines bactéries (telles que Esch.coli et certaines souches de Salmonella) et certains virus (tels que le virus Para influenza et le VIH) se lient directement à Clq et initient l'activation du complément. Une telle activation non immunologique de la voie classique peut être utile pour l'hôte a) pour agir contre les microbes en tant que réponse immunitaire innée et b) pour agir contre les microbes avant même que les anticorps ne se lient aux microbes.
ii. Les cristaux d'urate, les endotoxines bactériennes et l'héparine peuvent également initier une activation non immunologique de la voie classique du complément.
2. Voie de la lectine de l'activation du complément:
Récemment, une troisième voie d'activation du complément appelée «voie de la lectine d'activation du complément» a été décrite. Les lectines sont des protéines qui se lient aux glucides. Les étapes de la voie de la lectine sont similaires à celles de la voie classique, sauf que la voie de la lectine ne nécessite pas d'anticorps pour initier l'activation du complément.
La lectine de liaison au mannose (MBL) est une protéine de phase aiguë produite au cours de réponses inflammatoires aiguës. MBL a une structure similaire à celle de C1q. Deux autres molécules appelées sérine protéases 1 et 2 associées à MBL (MASP-1 et MASP-2) sont associées à l'activation de MBL du système du complément. On pense que les sérine protéases associées à MBL et à MBL agissent en tant que C1q, C1r et C1 de la voie du complément classique.
La MBL se lie aux molécules de glucides à la surface des cellules bactériennes.
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Ensuite, les sérine protéases 1 et 2 associées à MBL sont activées, ce qui conduit au clivage de C4 et de C2.
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Les étapes suivantes sont similaires à celles de l'activation classique du complément.
Cependant, de nombreux détails sur la voie de la lectine restent à connaître. Puisque la voie de la lectine ne nécessite pas de molécules d'anticorps spécifiques pour l'activation, il est suggéré que la voie de l'activation du complément par la lectine pourrait être l'un des mécanismes de défense innés importants. MBL reconnaît un large éventail de bactéries, virus, champignons et parasites cliniquement significatifs.
Les mutations au sein du gène MBL sont connues pour entraîner des taux plasmatiques sous-optimaux de MBL, ou déficit en MBL. En raison du chevauchement des actions de nombreux autres mécanismes immunitaires, de faibles niveaux de MBL ne provoquent normalement pas de symptômes cliniques chez les individus immunocompétents. Mais le déficit en MBL est un facteur de risque important d'infections chez les patients immunodéprimés (tels que les patients cancéreux sous chimiothérapie).
