Lymphocytes B: Activation, mémoire, inhibition et autres détails (avec diagrammes)

Lymphocytes B:

Le lymphocyte B tire son nom de son site de maturation, la bourse de Fabricious, chez les oiseaux.

Les lymphocytes B sont produits à partir des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse de l'adulte. Les lymphocytes B matures libérés dans la circulation à partir de la moelle osseuse sont à l'état de repos ou vierges. Les lymphocytes B au repos ne sécrètent pas d'anticorps. Au lieu de cela, les cellules B au repos expriment des immunoglobulines de surface (sigs) sur leur membrane.

Développement de cellules B:

On estime que 5 x cellules B / jour sont produites dans la moelle osseuse. Cependant, seulement 10% de ces cellules B sont libérées dans la circulation. Les 90% restants des cellules B produites chaque jour meurent dans la moelle osseuse. Au cours de leur développement dans la moelle osseuse, un nombre considérable de cellules B en développement est détruit par un processus appelé sélection négative des cellules B. Les cellules B en développement capables de réagir avec des auto-antigènes sont tuées dans la moelle osseuse.

Réponse immunitaire humorale:

Il existe deux branches de l'immunité acquise, l'immunité humorale et l'immunité à médiation cellulaire. Les cellules B sont impliquées dans l'immunité humorale. Lors de la liaison à l'antigène, la cellule B est activée. La cellule B activée se divise à plusieurs reprises pour produire des cellules plasmatiques et des cellules B mémoire. Les cellules plasmatiques sécrètent des anticorps et les anticorps sont les molécules importantes de la réponse immunitaire humorale.

Fig. 8.1: Activation des cellules B.

Une cellule B au repos est activée par la liaison de son immunoglobuline de surface (slg) à un antigène. La cellule B activée se divise à plusieurs reprises. Certaines des cellules filles deviennent des cellules effectrices (plasma) et d'autres des cellules B mémoire. Le plasmocyte sécrète des anticorps.

La cellule plasmatique a une courte vie et meurt en quelques jours. Les cellules mémoire B sont au repos et restent dans l'hôte pendant plusieurs mois, voire plusieurs années. Lorsque la cellule B mémoire entre en contact avec l'antigène similaire (qui a induit la production de cellules B mémoire à partir d'une cellule B activée), la cellule B mémoire est activée. La cellule B activée se divise plusieurs fois pour produire des cellules effectrices (plasmatiques) et des cellules B mémoire

Activation des lymphocytes B:

Les lymphocytes B matures libérés de la moelle osseuse sont au repos et ne sécrètent pas d'anticorps. Les cellules B au repos, qui n'entrent pas en contact avec l'antigène, meurent en quelques jours. Tandis que, une cellule B au repos, qui se lie à l'antigène par l'intermédiaire de l'immunoglobuline (sigs) de surface de la cellule B, devient activée. La cellule B activée se divise et produit des cellules plasmatiques et des cellules B mémoire.

L’activation des cellules B nécessite deux signaux et cytokines de la cellule TH:

je. Le premier signal est fourni par la liaison de l'antigène aux [IsIg d'immunoglobuline de surface; également appelé immunoglobuline membranaire (Migs)] à la surface des cellules B.

ii. Le contact de cellule à cellule entre les cellules B et les cellules TH fournit le deuxième signal requis pour l'activation des cellules B.

La liaison de l'antigène aux immunoglobulines de surface fournit le premier signal et initie l'activation des cellules B. L'antigène se lie aux IgS sur les cellules B et réticule les IgS.

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Le complexe IgG-antigène est internalisé dans la cellule B par endocytose (appelée endocytose à médiation par le récepteur ou à médiation par l'immunoglobuline).

Fig. 8.2: Activation des cellules T Helper et des cellules B.

Les signes sur une cellule B au repos se lient à l'antigène et l'antigène est internalisé. Les enzymes lysosomales clivent l'antigène en petits peptides et les complexent avec l'antigène MHC de classe II. Le complexe peptidique MHC classe ll-antlgen est exprimé à la surface des cellules B.

Les liaisons suivantes se produisent entre les molécules des cellules B et T:

1. Le récepteur des lymphocytes T (TCR) des lymphocytes T auxiliaires se lie au complexe peptidique antigène MHC de classe II sur le lymphocyte B.

2. La liaison entre les molécules CD40L (sur les cellules T) et CD40 (sur les cellules B) fournit le deuxième signal d'activation des cellules B.

3. La molécule CD28 (sur les cellules T) interagit avec B7 (sur les cellules B) et fournit le signal de stimulation nécessaire aux cellules B. En outre, les cytokines sécrétées par les cellules T se lient aux récepteurs des cytokines des cellules B sur les cellules B et contribuent à l'activation des cellules B

L'antigène internalisé est transformé en peptides d'antigène par la voie endocytique. Les enzymes lysosomales de la cellule B clivent l’antigène en peptides antigènes courts.

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Le peptide antigène court est complexé à la molécule MHC de classe II. Le complexe peptidique Il-antigène de classe MHC est transporté à la surface des cellules B et exprimé à la surface des cellules B.

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Le complexe peptidique antigène MHC de classe II sur cellule B est présenté à la cellule T. Il faut généralement environ 30 à 60 minutes à la cellule B pour traiter et présenter l’antigène à la cellule T. (La liaison de l’antigène aux Ig de la cellule B induit également la cellule à exprimer un grand nombre de molécules de classe II et B7 à la surface des cellules B. L’induction de l’expression de la molécule MHC de classe II contribue à la meilleure présentation du complexe peptidique Il-antigène de la classe MHC T _H cellule.)

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Le récepteur de cellule T (TCR) de la cellule TH se lie au complexe Il-antigène de classe MHC sur la cellule B et forme un conjugué TB.

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Le second signal d'activation des cellules B est fourni par le contact direct entre certaines molécules des cellules T _H et B. L'interaction entre les molécules CD40 sur les cellules B et CD40L (ligand CD40) sur les cellules TH délivre le deuxième signal nécessaire à l'activation des cellules B. En général, la liaison de l'antigène à l'immunoglobuline de surface et à la stimulation par CD40L agit de manière synergique pour déclencher l'activation des cellules B.

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De plus, les molécules B7 (sur les cellules B) interagissent avec les molécules CD28 (sur les cellules T _H ). Cette interaction cellule à cellule fournit un signal de stimulation requis par la cellule T pour l'activation des cellules T. Le lymphocyte TH activé, à son tour, sécrète de nombreuses cytokines telles que IL-2, IL-4, IL-5 et autres.

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La cellule B activée exprime des récepteurs de surface pour diverses cytokines, telles que IL-2, IL-4, IL-5 et autres. Les cytokines sécrétées par les cellules TH se lient à leurs récepteurs respectifs sur les cellules B et contribuent à la prolifération et à la différenciation ultérieures des cellules B.

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La cellule B activée se divise plusieurs fois. Certaines des cellules filles deviennent des cellules plasmatiques et d'autres des cellules B mémoire.

Outre les sIg, d'autres molécules situées à la surface des cellules B jouent également un rôle important dans l'activation des cellules B. Ce sont les chaînes Ig-a / Ig-P, le complexe de co-récepteur des cellules B et les molécules CD22 à la surface des cellules B.

Activation des récepteurs des cellules B et des cellules B:

Chaque sig sur cellule B est associé à deux polypeptides hétérodimères Ig-α / Igβ transducteurs de signaux pour former un récepteur de cellule B (BCR). Les chaînes polypeptidiques Ig-α et Ig-β ont de longues queues cytoplasmiques. Les queues cytoplasmiques des chaînes Ig-a et Ig-β contiennent le motif à 18 résidus appelé motif d'activation à base de tyrosine immuno-récepteur (ITAM).

La liaison à l'antigène et la réticulation de sigs constituent le stimulus initial pour l'activation des cellules B. Le stimulus produit par la réticulation des sIg est transduit dans la cellule B par les queues cytoplasmiques de Ig-α / Ig-β. Le signal d'activation des cellules B est véhiculé par les protéines tyrosine kinases (PTK). Les processus de transduction du signal conduisent à la génération de facteurs de transcription actifs. Les facteurs de transcription stimulent la transcription de gènes spécifiques dans le noyau de la cellule B.

Fig. 8.3: récepteur des cellules B.

(A) L'immunoglobuline de surface (Igg) et deux chaînes polypeptidiques Ig-a / Ig-β transductrices de signaux forment le récepteur des cellules B sur la membrane des cellules B. Les chaînes Ig-α / lg-β ont de longues queues cytoplasmiques. Les queues cytoplasmiques contiennent le motif de 18 résidus appelé motif d'activation à base de tyrosine immuno-récepteur (ITAM). (B) Initiation de l'activation des cellules B. L'antigène se lie et lie de manière croisée les sIgs adjacents sur la cellule B. La liaison de l’antigène avec les IgS fournit le signal initial pour l’activation des cellules B. Lors de la réticulation des sigs, les ITAM interagissent avec de nombreux membres de la famille des tyrosine kinases Src (Fyn, BIk et Lck) et activent les kinases.

Activation du complexe de corécepteurs des cellules B et des cellules B:

Le complexe de corécepteurs des cellules B est constitué de trois chaînes protéiques nommées CD19, CR2 (CD21) et CD81 (TAPA-1) (figure 8.4). CD19 a une longue queue cytoplasmique et trois domaines de repliement Ig supplémentaires. CR2 (récepteur du complément 2) agit en tant que récepteur de C3d, un produit de dégradation formé lors de l'activation du complément. CD81 est une chaîne polypeptidique sparming membranaire.

Fig. 8.4: Corécepteur des cellules B.

Trois chaînes polypeptidiques membranaires de cellules B constituent ensemble le corécepteur des cellules B. GDI 9 a une longue queue cytoplasmique et trois domaines de plis d'Ig extracellulaires. CR2 (récepteur du complément) a une courte queue cytoplasmique. La partie extracellulaire de CR2 agit en tant que récepteur du fragment de complément C3d. CD81 est une chaîne polypeptidique couvrant toute la membrane

Les anticorps formés contre un antigène se lient à l'antigène spécifique.

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La liaison de l'anticorps avec l'antigène active la voie classique du complément et conduit au dépôt de C3d sur l'antigène.

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Lorsque l'antigène dans le complexe antigène-anticorps se lie aux IgS d'un lymphocyte B, la molécule CR2 adjacente (sur le lymphocyte B) se lie au C3d de l'antigène (le CR2 agit en tant que récepteur de C3d). Ainsi, les sIg et le co-récepteur des cellules B sont reliés l'un à l'autre par l'intermédiaire du complexe antigène-anticorps (Fig. 8.5).

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La réticulation des sIg avec le co-récepteur permet à la chaîne CD19 (du co-récepteur des cellules B) d'interagir avec les chaînes Ig-a / Ig-β du récepteur des cellules B. Le complexe de co-récepteurs sert à amplifier les signaux d'activation transmis par le biais du BCR.

CD22 et signal négatif pour l'activation des cellules B:

Les cellules B expriment également une molécule appelée CD22 à leur surface. Le CD22 est associé de manière constitutive aux récepteurs des cellules B dans les cellules B au repos. Le CD22 délivre un signal négatif qui rend les cellules B plus difficiles à activer.

Fig. 8.5: Récepteur et co-récepteur des cellules B pendant l'activation des cellules B.

L'antigène se lie et lie de manière croisée les signatures. Les ITAM d'Ig-α / lg-β interagissent avec des membres de la famille Src des tyrosine kinases et activent les kinases. La chaîne CR2 du complexe de co-récepteur des cellules B agit en tant que récepteur de C3d et se lie à C3d à la surface de l'antigène. La liaison de CR2 avec C3d conduit à la phosphorylation de CD19. La famille Src de la tyrosine kinase Lyn se lie au CD19 phosphorylé. Le complexe de co-récepteurs amplifie les signaux d'activation transmis par le récepteur des cellules B

Cellules plasmatiques et anticorps:

Lorsque la cellule B est activée, la cellule B activée se divise à plusieurs reprises. Certaines des cellules divisées deviennent des cellules plasmatiques tandis que d'autres deviennent des cellules B mémoire. Les cellules plasmatiques sécrètent des anticorps. Les cellules plasmatiques sont sphériques ou elliptiques. Le cytoplasme est abondant et peut avoir un caractère granulaire. Le noyau est petit par rapport à la taille des cellules. Le noyau est placé de manière excentrée et contient des masses denses de chromatine, souvent disposées à la manière d'une roue. Les cellules plasmatiques ne se répliquent pas.

Ils ne vivent que quelques jours et meurent ensuite par un processus appelé mort cellulaire programmée. Un plasmocyte peut sécréter des milliers de molécules d'anticorps par minute. Les anticorps initiaux sécrétés par les plasmocytes en réponse à l'antigène appartiennent toujours à la classe des IgM. Habituellement, les réponses humorales diminuent après la fin du défi antigénique, car les plasmocytes producteurs d'anticorps ne vivent pas longtemps.

L'anticorps sécrété par la cellule plasmatique est une molécule polypeptidique à quatre chaînes en forme de «Y». La région Fab de l'anticorps se lie à son antigène spécifique. L'anticorps d'une cellule plasmatique ne se lie qu'à l'antigène responsable de sa production (en activant une cellule B et, par conséquent, conduisant au développement de la cellule plasmatique). L'anticorps est spécifique à un antigène particulier, car il ne se lie pas à d'autres antigènes.

Aussi, l'anticorps est dit être une molécule bi-fonctionnelle. La fonction principale de l'anticorps est de se lier à son antigène spécifique par l'intermédiaire de ses régions Fab. La liaison de l'anticorps à l'antigène conduit au fonctionnement de la région Fc de l'anticorps (et les fonctions médiées par la région Fc sont dites des fonctions secondaires).

Lymphocytes de la mémoire B:

Lors de l'activation de la cellule B, la cellule B activée se divise pour produire deux groupes de cellules appelées cellules plasmatiques et cellules B à mémoire. Les cellules mémoire B ne sécrètent pas d'anticorps immédiatement. Ils restent au repos pendant plusieurs mois, voire plusieurs années. En fait, chez un adulte, les ganglions lymphatiques sont remplis de cellules B mémoire. Les cellules mémoire B des ganglions lymphatiques attendent le contact avec leurs antigènes spécifiques.

Lors de son contact avec l'antigène spécifique, la cellule B mémoire s'active. La cellule B mémoire activée se divise et produit des cellules plasmatiques et des cellules B mémoire (figure 8.1). Les cellules plasmatiques produisent des anticorps pour l'élimination immédiate de l'antigène, tandis que les cellules mémoire B migrent vers les ganglions lymphatiques et attendent le prochain contact avec l'antigène.

Les cellules B naïves n'expriment que sIgM et sIgD à la surface de leurs cellules. Mais les cellules mémoire B expriment IgM / IgG / IgA / IgE / IgG sur leurs membranes (Tableau 8.1).

Inhibition de l'activation des cellules B:

Une fois que l'agent infectieux est éliminé, l'hôte ne doit plus produire d'anticorps.

je. Les cellules plasmatiques meurent rapidement car elles ont une durée de vie de quelques jours seulement. Lorsque les cellules plasmatiques meurent, la production d'anticorps est arrêtée.

ii. Il semble qu'il existe un mécanisme de rétroaction négative qui régule la production d'anticorps. La génération de nouvelles cellules plasmatiques est gênée par l’inhibition de la nouvelle activation des cellules B. L'inhibition de l'activation des cellules B est probablement induite par la liaison de complexes antigène-anticorps (notamment de type IgG) à la cellule B.

Tableau 8.1: Comparaison des cellules B au repos et des cellules B en mémoire:

La région Fc de l'anticorps se combine avec le récepteur Fc sur la surface des cellules B, tandis que l'antigène (dans un complexe antigène-anticorps) se combine avec les marques (Fig. 8.6).

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La liaison simultanée du complexe antigène-anticorps au récepteur Fc et de l'immunoglobuline de surface sur le lymphocyte B peut interférer avec le mécanisme de signalisation à l'intérieur du lymphocyte B. Une telle interférence peut entraîner la suppression de l'activation des cellules B.

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Par conséquent, la production de nouveaux plasmocytes et la sécrétion d'anticorps ne se produisent pas.

iii. Les molécules d'anticorps sont des protéines et se dégradent avec le temps. Au fur et à mesure que les anticorps dans la circulation se dégradent, le niveau d'anticorps induits contre un antigène diminue.

Fig. 8.6: Inhibition de l'activation des cellules B.

L'activation des cellules B est probablement inhibée par la liaison du complexe antigène-anticorps aux récepteurs sig et Fc présents sur la membrane des cellules B. L'antigène lié à l'anticorps se lie au slg et la région Fc de l'anticorps se lie au récepteur Fc. Ces liaisons interfèrent avec les mécanismes de signalisation à l'intérieur de la cellule B

Commutateur de classe à chaîne lourde:

Les IgM constituent toujours le premier groupe d'anticorps produits par un plasmocyte lors de la réponse immunitaire primaire contre l'antigène. Mais à mesure que le clone de cellules B prolifère, des cellules filles capables de produire d'autres classes d'immunoglobulines (telles que IgG ou IgA ou IgE ou IgD) apparaissent. Ce phénomène est appelé commutation de classe ou commutation d'isotype. La commutation de classe se produit par réarrangement des gènes codant pour la région constante de l'immunoglobuline.

Mais il n'y a pas de changement dans le gène codant pour la région variable. Par conséquent, toute classe d'immunoglobuline d'un clone de cellules B particulier aura la même spécificité antigénique, c'est-à-dire qu'elle se combinera avec le même antigène. Le choix du passage à une nouvelle classe d'immunoglobulines (IgG / IgA / IgE / IgD) est influencé par de nombreux facteurs, tels que le tissu dans lequel l'activation et la prolifération des cellules B se produisent, ainsi que l'effet de certaines cytokines sur les cellules B.

je. Le microenvironnement dans les plaques d'intestin de Peyer favorise le passage à la classe des IgA.

ii. L'IFNγ favorise le changement de classe en IgG1.

iii. L'IL-4 favorise le changement de classe en IgE.

Réponses immunitaires primaires et secondaires:

Les réponses immunitaires induites au moment de la première entrée de l'antigène dans l'hôte sont appelées réponses immunitaires primaires. Les réponses immunitaires induites lors de la seconde entrée et des suivantes d’antigènes similaires chez l’hôte sont appelées réponses immunitaires secondaires.

Réponse immunitaire primaire:

La réponse immunitaire primaire à un antigène est décrite en quatre phases.

1. Phase de latence:

La phase de latence est l'intervalle entre les temps d'entrée de l'antigène et le moment de la détection des anticorps anti-antigène dans le sang. Chez l'homme, la phase de latence est d'environ une semaine. Pendant la phase de latence, l’antigène est traité et présenté aux cellules T; les cellules B sont activées et les cellules plasmatiques commencent à sécréter des anticorps.

2. Phase exponentielle:

La phase exponentielle est la période pendant laquelle le niveau d'anticorps augmente rapidement. Cette période reflète la grande quantité d'anticorps sécrétés par un nombre considérable de plasmocytes.

3. Phase d'équilibre (plateau):

Pendant la phase de plateau, le niveau d'anticorps reste à un niveau constant sur une longue période. La sécrétion d'anticorps et la dégradation d'anticorps se produisent à des taux approximativement égaux; et par conséquent, le niveau d'anticorps reste à l'état stable.

4. Phase de déclin:

Pendant la phase de déclin, le niveau d'anticorps diminue lentement. Après l'élimination de l'antigène, les nouveaux plasmocytes ne sont plus produits. les cellules plasmatiques déjà formées meurent rapidement quelques jours après leur production; et par conséquent, les nouveaux anticorps ne sont pas sécrétés. La dégradation des molécules d'anticorps déjà sécrétées entraîne une baisse du niveau d'anticorps.

La phase de latence varie entre différents antigènes et la période dépend de nombreux facteurs. En fonction de la persistance de l'antigène, la période de réponse primaire peut être perdue pendant différentes périodes, allant de quelques jours à plusieurs semaines.

Réponse immunitaire secondaire:

Contrairement à la réponse immunitaire primaire, le pic de concentration en anticorps est atteint en 2 à 5 jours au cours de la réponse immunitaire secondaire (tableau 8.2). Cela est dû au nombre plus élevé, à la vitesse et à l'intensité de l'activité des cellules B de la mémoire au cours de la réponse immunitaire secondaire. Les cellules B mémoires répondent à l'antigène plus rapidement que les cellules B naïves. Le nombre de cellules B naïves disponibles pour une réponse immunitaire primaire à un antigène est peu élevé.

Alors que, après une réponse immunitaire primaire, le nombre de cellules B mémoire disponibles pour répondre à l'antigène est nombreux. Le nombre de cellules B mémoire activées au cours d'une réponse secondaire est supérieur au nombre de cellules B activées au cours de la réponse primaire. Par conséquent, le niveau d'anticorps au cours de la réponse secondaire est 100 à 1000 fois plus élevé que celui de la réponse primaire.

La première classe d'anticorps produits contre un antigène lors d'une réponse primaire (par les plasmocytes dérivés de lymphocytes B naïfs activés) est toujours l'IgM. Ensuite, d'autres classes d'anticorps sont produites contre l'antigène. Au cours de la réponse immunitaire secondaire, la plupart des plasmocytes sécrètent des anticorps IgG, IgA ou IgE. Pourtant, peu de plasmocytes sécrètent également des anticorps IgM au cours de la réponse immunitaire secondaire.

La séquence d'événements allant de l'entrée de l'antigène dans l'hôte jusqu'au moment de la sécrétion maximale d'anticorps dans une réponse immunitaire primaire (par exemple, lors de la première entrée de l'antigène) nécessite plus de temps (environ 5 à 10 jours) par rapport au temps requis. pour la réponse secondaire.

La raison de cette période plus longue pour atteindre la concentration maximale en anticorps pendant une réponse primaire est due au temps nécessaire aux événements suivants:

une. Les lymphocytes T et les lymphocytes B spécifiques à l'antigène sont peu nombreux au moment de la première entrée de l'antigène dans l'hôte. La liaison initiale de l'antigène avec des cellules T et B spécifiques peut prendre plus de temps.

b. L'antigène doit être traité et présenté aux cellules TH spécifiques de l'antigène.

c. Les lymphocytes T activés doivent se multiplier et entrer en contact avec des lymphocytes B spécifiques de l'antigène.

ré. Ensuite, les cellules B activées devraient proliférer et produire des plasmocytes pour sécréter des anticorps.

Activation des cellules B par l'antigène T-Independent:

Généralement, le contact antigène avec les immunoglobulines de surface des cellules B seules est insuffisant pour activer les cellules B. Outre le contact avec l'antigène, la cellule B nécessite également l'aide de la cellule T auxiliaire spécifique de l'antigène (CD4 ⁺ ). Ces antigènes, qui nécessitent une aide des cellules T pour activer les cellules B, sont appelés antigènes T-dépendants.

Cependant, certains antigènes peuvent activer les cellules B sans l'aide des cellules T auxiliaires. De tels antigènes sont appelés antigènes T-indépendants. Il existe deux types d'antigènes T-indépendants (antigènes TI-1 et TI-2).

Les antigènes de TI-1 à des concentrations élevées induisent l'activation de lymphocytes B non spécifiques de l'antigène ainsi que de ceux de l'antigène. Étant donné que beaucoup de cellules B sont activées, ces antigènes sont appelés activateurs de cellules B polyclonaux (par exemple, lipopolysaccharide des parois cellulaires des bactéries à gram négatif).

Ces antigènes stimulent également la production d’IL-1 et de TNFa par les macrophages, qui augmentent les réponses immunitaires. D'autre part, les antigènes TI-2 n'ont pas d'activité polyclonale et n'activent pas non plus les macrophages (par exemple, les polysaccharides des parois cellulaires bactériennes).