Statut actuel des agents antithrombotiques en cas d'accident vasculaire cérébral

Statut actuel des agents antithrombotiques en AVC par Manjari Tripathi!

Introduction:

Les accidents vasculaires cérébraux restent l’une des principales causes de l’augmentation de la morbidité et de la mortalité dans la population en général. Avec l'évolution de la thérapie en cas d'AVC, les cliniciens utilisent de plus en plus d'antithrombotiques. C’est la raison d’un rôle proposé dans la prévention de la propagation de la thrombose artérielle et de la thrombose récurrente ou de la réembolisation à partir d’une source artérielle cardiaque ou proximale. Des essais cliniques ont évalué l'efficacité de divers agents antithrombotiques et un effet prouvé n'a été observé que dans quelques situations cliniques.

Héparine et Héparinoïdes:

L’héparine non fractionnée est le principal traitement anticoagulant depuis plusieurs décennies. Il s'agit d'un mélange hétérogène de chaînes polysaccharidiques dont le poids moléculaire varie d'environ 3 000 à 30 000. Il agit en complexant avec l'anti-Thrombine III et en inhibant la thrombose et le facteur Xa. Il agit également par un mécanisme indépendant anti-thrombine III via le cofacteur II et en inhibant l'activation des facteurs V et VIII.

L'héparine à faible poids moléculaire (HBPM) est préparée par dépolymérisation chimique ou enzymatique d'héparine non fractionnée. Les HBPM inactivent plus efficacement le facteur Xa que la thrombine. Bien que l'héparine non fractionnée ait un rapport anti-Xa / anti-IIa de 1: 1, celle de l'HBPM varie de 2: 1 à 4: 1. Les HBPM ont un effet négligeable sur l’APTT; par conséquent, aucune surveillance n'est requise. De plus, en raison d'une demi-vie plus longue, une dose quotidienne unique est suffisante.

Etant donné que la liaison des HBPM aux protéines plasmatiques est moindre, leur biodisponibilité est prévisible par rapport à l’héparine non fractionnée; Les HBPM produisent une thrombocytopénie et une ostéoporose minimes. Différentes HBPM ont différentes propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Par conséquent, chaque HBPM doit être étudiée individuellement dans différentes situations cliniques. À l'heure actuelle, il n'y a pas d'essais cliniques comparatifs entre différentes HBPM.

Les héparinoïdes sont un mélange de glycosaminoglycanes d'un poids moléculaire moyen de 8500, isolé de la muqueuse intestinale de porc. L'activité anti-Xa est attribuée à son composant sulfate d'héparane, qui présente une forte affinité pour l'antithrombine III. Daneparoid (ORG 10172) est un héparinoïde qui a été essayé dans le coup.

Héparine dans l'AVC aigu:

L'héparine non fractionnée a été utilisée par voie intraveineuse pour la prévention de la progression des accidents vasculaires cérébraux aux États-Unis, en partant du principe qu'elle peut empêcher l'extension du caillot artériel. Cependant, à ce jour, un seul essai prospectif a analysé l'efficacité de l'héparine par voie intraveineuse dans les cas d'AVC aigu. Dans cet essai contrôlé par placebo à double effet Wind, 225 patients ayant subi un AVC thrombotique aigu survenu au cours des 48 heures précédentes, où le déficit était stable pendant au moins une heure, ont reçu de l'héparine par voie intraveineuse pendant 7 jours. Dans le groupe héparine, 26, 6% des patients contre 24, 3% dans le groupe placebo se sont améliorés à 7 jours.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux groupes. Cela n’a pas soutenu l’utilisation de l’héparine I / V dans les cas d’AVC aigu. L'essai international sur les accidents vasculaires cérébraux (IST), qui était un grand essai ouvert randomisé prospectif, a inclus 19435 patients dans les 48 heures suivant l'apparition de l'AVC. Les patients ont été divisés en groupes de 3 x 2 plans factoriels. Une moitié a reçu des héparines, l'autre pas.

Le groupe héparine a ensuite été divisé en deux groupes recevant 2 500 à 5 000 unités d'héparine sous-cutanée (SC) non fractionnée deux fois par jour. Les patients ont été évalués à 14 jours et à 6 mois. La tête de scanner n’était pas considérée comme obligatoire à l’entrée Le critère de jugement principal évalué était le décès, quelle qu'en soit la cause, dans les 14 jours ou le décès / la dépendance à 6 mois. Les résultats sont résumés dans les tableaux IA et IB.

Selon les résultats du TSI, l'héparine n'a pas eu d'incidence significative sur la mort à 14 jours ni sur la mort ni sur la dépendance à 6 mois avec l'un ou l'autre des régimes. La réduction des accidents ischémiques cérébraux a été compensée par l’augmentation relative des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques avec héparine. Également dans les pratiques cliniques de routine, la dose d'héparine ne devrait probablement pas dépasser 5000 unités administrées par voie sous-cutanée deux fois par jour.

Les HBPM ont par la suite été évaluées dans le cadre de deux essais cliniques portant sur l'AVC aigu, le FISS et le FISS-bis. L'essai FISS était un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo, dans lequel 312 patients avaient été recrutés dans les 48 heures suivant l'apparition de l'AVC.

Il y avait 3 bras de traitement, nadroparine (fraxiparine) 4100 unités SC deux fois par jour, nadroparine 4100 U SC une fois par jour et un placebo administré pendant 10 jours. Le résultat principal était la mort ou la dépendance vis-à-vis des activités quotidiennes à 6 mois. Les résultats sont résumés dans le tableau 2.

Selon les enquêtes sur les essais de la FISS, les HBPM se sont révélés utiles pour réduire le décès ou la dépendance six mois après le début de l’accident vasculaire cérébral. La nadroparine était supérieure au placebo lorsqu'elle était administrée à une dose de 4 100 unités anti-Xa deux fois par jour pendant 10 jours. Pour 5 patients traités, 1 décès ou dépendance a été évité. Des critiques ont toutefois été formulées concernant le choix du résultat principal, aucun résultat statistiquement significatif n’ayant été observé à 10 jours et à 3 mois entre les groupes.

Le procès FISS-bis a par la suite infirmé le résultat du procès FISS. Dans une étude randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo, t> f 766 patients dont 516 ont reçu de la nadroparine et 250 un placebo dans les 24 heures suivant l’ACV, les principales mesures de résultat étaient la mortalité ou un indice de Barthel <85 (dépendant) à 6 mois. Les résultats sont tels que mentionnés dans le tableau 3.

La différence d'efficacité entre les groupes en ce qui concerne l'efficacité était statistiquement non significative du fait du risque de complications hémorragiques accru avec l'HBPM à la dose élevée. Les héparinoïdes ont été étudiés en tant que modalité de traitement dans le cadre de l’étude TOAST. Le TOAST était un essai multicentrique double aveugle contrôlé et randomisé réunissant 1275 patients inscrits dans les 24 heures suivant l’apparition d’un accident vasculaire cérébral. Le danaparoïde a été administré en bolus IV suivi d'une perfusion de 7 jours pour maintenir l'activité anti-Xa entre 0, 6 et 0, 8 U / ml.

L'essai n'a pas mis en évidence de différence significative dans l'évolution favorable à 3 mois, bien que le taux d'hémorragies majeures ait été plus élevé (p <0, 005). Dans l'analyse des sous-groupes, les patients présentant une athérosclérose des gros vaisseaux avaient un résultat favorable (p = 0, 02). Cependant, les chiffres étaient faibles pour tirer des conclusions définitives.

Compte tenu des faibles taux d’AVC ischémique récurrent dans les groupes témoins des essais susmentionnés, allant de 0, 6 à 2, 2% par semaine, ainsi que de la morbidité et de la mortalité associées à l’héparine, l’utilisation systématique de l’héparine n’est pas recommandée en cas d’AVC aigu.

Dans une méta-analyse de tous les essais contrôlés randomisés portant sur les HBPM et les héparinoïdes, une réduction non significative du nombre total de décès et d'invalidité et une augmentation non significative du taux de mortalité et des hémorragies intracrâniennes symptomatiques ont été observées. Sur la base de ces preuves, les HBPM ne doivent pas être utilisées systématiquement chez les patients victimes d'un AVC ischémique. Cependant, la décision finale appartient au médecin traitant.

Thrombose veineuse profonde dans les accidents vasculaires cérébraux et l'héparine:

Le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) lors d'un AVC est compris entre 20 et 75% et entre 60 et 75% dans le membre parétique. L'héparine non fractionnée a été évaluée pour prévenir la TVP chez les patients ayant subi un AVC, chez qui on a constaté qu'elle réduisait considérablement l'incidence de la TVP. Les HBPM sont également efficaces pour réduire la TVP et la thromboembolie pulmonaire chez les patients ayant subi un AVC dans le cadre de l'essai FISS-bis, ainsi que dans la méta-analyse ultérieure. En fait, c'est la seule indication pour laquelle l'héparine a été recommandée dans le traitement de l'AVC aigu.

Anticoagulants oraux dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux:

Chez les patients ayant subi un AVC embolique non cardiogène, le seul essai randomisé d'anticoagulation orale de forte intensité (maintien d'un INR de 3 à 4, 5) versus aspirine à 30 mg par jour a été arrêté prématurément en raison d'une incidence accrue de saignements, notamment d'hémorragie intra-cérébrale.

L’étude WAS ID a été menée rétrospectivement sur 151 patients présentant une sténose de 50 à 99% de l’artère intracrânienne et comparant la warfarine à l’aspirine. Les taux d'événements vasculaires majeurs étaient de 18, 1 pour 100 années-patients d'aspirine contre 8, 4 pour 100 années-patients pour la warfarine sans aucune complication, contre 3 complications hémorragiques majeures, respectivement.

Cette étude suggère un rapport bénéfice / risque favorable pour la warfarine par rapport à l'aspirine chez les patients présentant une sténose symptomatique intra-cérébrale de la grande artère. Ainsi, la warfarine peut être efficace dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux dans certains sous-groupes, à condition que l'INR soit conservé sur la face inférieure. Ceci est actuellement en cours d'évaluation dans l'étude WARSS en cours (les données ne sont pas encore disponibles).

AVC Embolique Cardiogénique:

Les accidents cardiaques emboliques représentent 15% des accidents vasculaires cérébraux. D'après les données cumulatives d'études précédentes, le risque d'accident vasculaire cérébral associé à la fibrillation auriculaire (FA) est six fois plus élevé que celui sans AF, et ce risque est 17 fois plus élevé lorsque l'AF est associé à une maladie valvulaire.

Plusieurs essais ont démontré l'efficacité de l'anticoagulation orale à long terme en prévention primaire et secondaire des AVC chez les patients atteints de FA. Dans l’essai SPAF III, il a en outre été constaté que la warfarine à la dose ajustée, de manière à maintenir un INR cible de 2, 0 à 3, 0, réduit davantage les accidents vasculaires cérébraux par rapport à une combinaison de warfarine à dose fixe de faible intensité et d’aspirine (soit 5, 6% contre 1, 7%). = 0, 0007).

Le consensus varie en ce qui concerne l'utilisation d'anticoagulants dans le traitement de l'AVC embolique cardiogénique. Dans les cas de fibrillation auriculaire non valvulaire, où le taux de récidive des accidents vasculaires cérébraux au cours des deux premières semaines suivant l’accident vasculaire cérébral est de 4% à 5%, il n’est guère justifié de prendre un traitement anticoagulant immédiat en raison du faible risque de récidive et du risque accru de transformation hémorragique.

En revanche, dans la fibrillation auriculaire valvulaire, avec un risque de récidive d’accident vasculaire cérébral compris entre 20 et 60% au cours des deux premières semaines, une anticoagulation précoce doit être envisagée dans les 48 heures. Dans d'autres affections cardiaques, comme chez les patients ayant des valvules prothétiques et un infarctus aigu du myocarde, l'anticoagulation par héparine par voie intraveineuse doit être envisagée pendant les premières 72 heures, suivies par les anticoagulants oraux. Les anticoagulants doivent toutefois être suspendus en cas d’infarctus hémorragique et d’infarctus étendus avec effets de masse.

Conclusions:

Après avoir passé en revue toutes les informations existantes jusqu'à ce que le rôle des anticoagulants et de l'antithrombose dans les données des données relatives aux accidents vasculaires cérébraux non cardiogéniques reste controversé. En ce qui concerne le traitement de l'AVC aigu, l'héparine conventionnelle et les HBPM ne se sont pas encore révélées avoir un rapport bénéfice / risque positif.

Cependant, il réduit considérablement l'incidence de thrombose veineuse profonde et de thromboembolism pulmonaire dans le membre parétique chez les patients ayant subi un AVC et son utilisation peut être recommandée dans les mêmes conditions chez les patients ayant subi un AVC aigu. Dans les AVC cardiogéniques, les anti-thrombotiques et les anticoagulants demeurent le traitement de choix pour la prévention ainsi que pour les accidents vasculaires cérébraux aigus, à l'exception du traitement de l'AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire.