Gestion de l'hépatite B (VHB)

Prise en charge de l'hépatite B par Shreeram Agarwal!

Cet article fournit un aperçu de la gestion de l'hépatite B (VHB).

Introduction:

L'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) et ses séquelles sont des problèmes globaux, en particulier en Asie du Sud-Est, où 5 à 10% de la population possède l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) et 30 à 80% des patients atteints d'une maladie chronique du foie peut être attribuée à une infection chronique par le VHB.

Au cours des dernières décennies, on a beaucoup appris sur la réplication du VHB, l'histoire naturelle et l'immunopathie pathogène des infections chroniques. Bien qu’il soit très important de mieux comprendre ces questions pour établir un meilleur traitement, le traitement de l’infection chronique par le VHB a été infructueux car seul l’interféron a montré une certaine efficacité, et même cela était loin d’être satisfaisant.

Récemment, une gamme d'agents potentiellement efficaces avec différents mécanismes d'action est entrée dans les essais cliniques ou même la pratique clinique et une expérience considérable a été acquise dans l'utilisation de ces agents. Il semble très probable que nous sommes passés de l’ère de l’interféron (IFN) à l’ère des analogues de nucléosides.

Sur la base d'une meilleure compréhension de l'histoire naturelle, de la pathogenèse et de la biologie moléculaire de l'infection chronique par le VHB, ainsi que de l'expérience cumulée d'agents thérapeutiques dotés de mécanismes d'action différents, il semble désormais possible de répondre aux questions suivantes:

1. Quels patients devraient être traités?

2. Quels médicaments ou quelle stratégie seraient les plus efficaces pour les patients considérés?

3. Comment les patients devraient-ils être mentionnés?

4. Quels avantages les patients peuvent-ils attendre de tels traitements?

5. Quand arrêter le traitement?

6. Quelle option future pourrait être attendue au 21ème siècle?

La meilleure façon d'aborder la gestion clinique de l'infection chronique par le VHB consiste à comprendre l'histoire naturelle de la maladie. L’histoire naturelle de l’infection chromique par le VHB peut être divisée en trois phases: la «phase de tolérance immunitaire» à réplication élevée ou virémique, suivie de la phase de clairance immunitaire, puis de la «position résiduelle» à faible réplication.

L’évolution chimique de l’infection chronique par le VHB se caractérise par une série d’exacerbations et de rémissions au cours de la «phase de clairance immunitaire», pouvant entraîner une décompensation hépatique, la progression de la maladie du foie, le développement de la cirrhose et du carcinome hépato-cellulaire (CHC). Il est primordial d'arrêter le plus tôt possible la réplication du VHB afin de réduire l'infectivité, d'améliorer les lésions hépatiques, de prévenir la progression de la cirrhose du CHC et, partant, de prolonger la survie.

Qui traiter:

Les patients présentant une infection chronique par le VHB peuvent être divisés en quatre sous-groupes:

(1) HBeAg + ve, ALT élevé

(2) AgHBe + ve, ALT normal

(3) AgHBe (ve, ALT élevé)

(4) AgHBe (ve, ALT normal

i) groupe 1:

Les patients de ce groupe ont un virus en état de réplication (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) et les mécanismes immunitaires de l'hôte tentent également d'éliminer le virus (ALT élevé suite à une nécrose des hépatocytes induite par des lymphocytes T cytotoxiques) .Ces patients constituent le groupe avec les meilleurs taux de réponse au traitement.

ii) groupe 2:

Ce groupe de patients est en phase de tolérance immunitaire et se caractérise par HBeAg + ve, des titres élevés d'ADN du VHB et aucune réponse immunitaire. L'interféron n'est pas recommandé chez les patients positifs pour HbsAg avec une ALT sérique normale, car ces patients répondent généralement mal au traitement et le suivi à long terme peut être plus bénin que ceux ayant une ALAT élevée chez le serveur.

Le faible taux de réponse à l'IFN pour les pays asiatiques est dû au fait que ce groupe représente une proportion importante des patients atteints d'une infection chronique par le VHB. L’amorçage stéroïdien a été utilisé avec l’argument selon lequel les stéroïdes augmenteraient la réplication virale et lors du retrait, la réponse immunitaire de l’hôte serait renforcée, ce qui éliminerait le virus.

Sur la base des données disponibles, il n'est pas recommandé d'utiliser un apprêt stéroïdien suivi d'un IFN. La meilleure approche consiste à suivre ces patients avec des estimations répétées d'ALAT et à traiter lorsque les niveaux d'ALAT montrent une augmentation. Récemment, l’amorçage aux stéroïdes a été utilisé en association avec la lamivudine. «Un rebond clinique avec l'ALAT plus de 5 fois (limite supérieure de la normale) a été observé chez 20 patients (67%), et sur ces 20, 12 (60%) avaient présenté une réponse complète. Mais la confirmation de l'utilité de cette approche par des essais contrôlés randomisés est nécessaire.

iii) groupe 3:

La négativité AgHBe indique un état viral non réplicatif, mais une élévation des ALT indique une nécrose active et une activité inflammatoire. Si l'on exclut les autres causes d'hépatite aiguë (hépatites virales superposées A ou E, drogues, alcool, etc.), cet état indique une infection par des mutants précore / principaux, où le virus perd sa capacité à sécréter l'HbeAg mais où l'ADN du VHB doit être présent. titres. Par conséquent, le traitement est indiqué si les patients présentent des taux élevés d’ALT et d’ADN du VHB.

iv) groupe 4:

Les patients de ce groupe ont probablement un virus intégré dans le génome de l'hôte sans réplication. Par conséquent, le patient n'a pas AgHBe et a une ALT normale. Ce sous-groupe ne nécessite aucun traitement antiviral.

Monothérapie de l'interféron dans l'hépatite chronique:

L'interféron-a (l'IFN-α a été étudié de la manière la plus approfondie. Dans une méta-analyse comprenant 15 études contrôlées randomisées portant sur un total de 837 porteurs chroniques adultes du VHB (HBsAg et HbeAg positifs, hépatite chronique prouvée par biopsie), être efficace pour mettre fin à la réplication virale.

L'IFN-α était associé à une perte significativement plus importante d'ADN du VHB (37 contre 17%), d'HbAg (33 contre 12%) et d'HBsAg (7, 8 contre 1, 8%) chez les patients traités par rapport aux témoins. La méta-analyse excluait les études impliquant des enfants, des patients co-infectés par le virus de l'hépatite D ou des patients à prédominance anti-HBe. Les tests sérologiques pour HBsAg, HbeAg et ADN-VHB doivent être effectués au début du traitement, à la fin du traitement et six mois plus tard. De plus, les taux sériques d'aminotransférase (ALT et AST) doivent être mesurés à des intervalles de deux à quatre semaines.

La perte d'ADN du VHB est généralement précédée d'une augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT) sérique, qui résulterait d'une nécrose des hépatocytes à médiation immunitaire induite par l'IFN-α. Cette poussée, définie comme une augmentation de plus de 2 fois de l'ALAT, s'est produite plus fréquemment chez les répondeurs (63%) que chez les non-répondants (27%).

HBeAg peut ne pas devenir indétectable pendant des mois et HBsAg pendant des années. Les effets secondaires de l'IFN-α sont presque universels, entraînant une réduction de la dose chez 5 à 10% des patients. Le schéma thérapeutique recommandé pour l'IFN-α est de 5 millions d'unités par jour ou de 10 millions d'unités deux fois par semaine, administré par voie sous-cutanée pendant quatre mois.

Les caractéristiques qui prédisent le mieux une réponse bénéfique sont un taux sérique élevé d'ALT, un faible taux d'ADN du VHB (<100 pg / ml), une histologie d'hépatite active, une maladie de courte durée avant le traitement, un virus de type sauvage (HbeAg positif), infection et absence de suppression immunitaire.

Analogues de nucléosides:

Jusqu'à récemment, l'IFN-a était le seul agent disponible à démontrer un bénéfice clinique, mais son impact clinique n'a pas été considérable, en raison du faible taux de réponse, des effets indésirables limitant la dose et des problèmes de sécurité. C'est aussi une thérapie relativement chère. Cette perspective lugubre a changé ces dernières années, car il a été constaté qu'un certain nombre d'agents antiviraux inhibent la réplication du VHB. Un certain nombre d'analogues de nucléosides et de nucléotides en sont à différentes phases d'essais cliniques pour définir leur profil d'efficacité et d'innocuité (tableau 1).

Lamivudine:

C'est l'analogue nucléosidique le plus étudié. C'est une percée thérapeutique majeure et il est enregistré dans de nombreux pays pour le traitement de l'hépatite chronique B. La lamivudine ((2′-désoxy-3′-thiacytidine)) exerce de puissants effets inhibiteurs sur la réplication du VHB.

Il agit en tant que terminateur de chaîne en inhibant de manière compétitive les activités ADN polymérase dépendantes de l'ADN viral et les activités ADN polymérase ARN dépendantes (transcriptase inverse). Il s'agit d'un inhibiteur relativement faible des ADN polymérases des cellules hôtes, n'affectant donc pas le renouvellement des cellules hôtes.

La lamivudine à 100 mg par jour entraîne une suppression constante du VHB et les taux sériques de l'ADN du VHB deviennent indétectables chez la majorité des patients traités après 4 à 8 semaines. Cependant, la plupart des patients subissent une rechute de virémie même après 1 ou 2 ans de traitement. La séroconversion complète de l'AgHBe (c.-à-d. Perte de HbeAg, apparition d'anticorps anti-HBE et d'ADN du VHB indétectable) reste le critère d'évaluation thérapeutique important de l'hépatite B chromique positive pour HbeAg.

Dans deux essais contrôlés avec placebos, la lamivudine sur un an chez les patients séropositifs pour HbeAg a produit 16 et 17% de séroconversions contre HbeAg, contre 4 et 6% respectivement dans les groupes placebo. Le taux de séroconversion augmente progressivement avec la durée du traitement, passant de 16% à 1 an à 27% à 2 ans à 40% à la fin des 3 ans. Mais simultanément, l’émergence de variants résistants aux médicaments YMDD continue également de passer de 15% à 1 an à 49% à 3 ans.

L'émergence de variants résistants aux médicaments YMDD est indiquée par une augmentation des taux d'ALT ou d'ADN du VHB chez les patients chez lesquels les niveaux d'ALT se sont normalisés et que l'ADN du VHB est devenu négatif sous traitement par la lamivudine. Les mutants YMDD ne sont pas efficaces en termes de réplication par rapport au virus de type sauvage et devraient donc causer une maladie moins grave que le type sauvage, mais il ne s'agit certainement pas d'une infection bénigne.

À l'heure actuelle, il est conseillé de continuer avec la lamivudine après l'apparition des variants de YMDD afin d'éviter la réapparition du VHB de type sauvage, supposé causer une maladie plus grave. Une solution est nécessaire pour les patients souffrant d'hépatite due à des variantes. La séroconversion HbeAg est essentiellement durable et est améliorée lorsque l'ALAT est élevée. Il y a une amélioration significative de la nécrose-inflammation, de la progression de la fibrose et de la progression de la cirrhose avec le traitement par la lamivudine. Des avantages cliniques dans le traitement de patients HbeAg négatifs ont également été démontrés.

Famciclovir:

Le famciclovir (FCV) est un autre analogue de nucléoside largement étudié. Deux études cliniques de phase III multicentriques contrôlées par placebo et multicentriques portant sur des patients HBeAg positifs ont été achevées. Malheureusement, une année de traitement avec 500 mg de FCV administré n'a pas conduit à une séroconversion significative de HbeAg ou à une normalisation du taux sérique d'ALT par rapport au groupe placebo. L'utilisation à long terme du FCV est également associée à l'émergence de variants présentant une résistance croisée aux médicaments avec la MAMA. Le famciclovir peut jouer un certain rôle dans certaines situations cliniques, mais pas en tant que monothérapie de première ligne pour l'hépatite B chronique.

Adéfovir (dipivoxil):

C'est un analogue nucléosidique oral ayant une activité in vitro contre le VHB sauvage et le virus YMDD mutant. Le principal inconvénient de ce médicament est la toxicité rénale chez les doses de 30 et 60 mg utilisées généralement. L'efficacité d'une dose plus faible (5 mg) administrée pendant une durée plus longue doit être évaluée. Ce médicament a un potentiel chez les patients infectés par le VHB résistant à la MAMA. Les résultats préliminaires du traitement d'association par LAM et Adefovir chez les patients présentant des variants résistants ont été prometteurs.

Nouvelles immunothérapies:

Outre l'IFN-a, qui est bien établi dans le traitement du CHB, de nouveaux agents immuno-modulateurs sont en cours de développement. Ceux-ci comprennent l'interleukine-12 (IL-12), la thymosine a-1 et les vaccins thérapeutiques. La cytokine LL-12 est importante pour éliminer les agents pathogènes intracellulaires. Il favorise la différenciation des cellules Th-1, supprime la fonction Th-2 et stimule la production d'IFN-y par les cellules mononucléaires du sang périphérique. L’IL-12 recombinante est actuellement en phase de développement clinique chez l’homme.

Les thymosines sont des polypeptides de type hormone produits par les cellules épithéliales du thymus. La thymosine α-1 recombinante (Tα-1) est homologuée pour le traitement du CHB dans plusieurs pays. À ce jour, quatre essais randomisés ont étudié l'innocuité et l'efficacité de la monothérapie Tα-1 pour le traitement de l'hépatite B chromique.

Lorsque toutes les études sont considérées ensemble dans une méta-analyse, les résultats sont statistiquement significatifs (p = 0, 04) et montrent qu'un traitement de 6 mois avec Ta-1 (1, 6 mg deux fois par semaine) double presque le taux de réponse soutenu (36%) comparé au témoin (19%).

Le pourcentage global de répondeurs dans le groupe traité au Tα-1- est passé de 10% à 6 mois à 25% à 12 mois et à 36% lors de la dernière évaluation, ce qui est comparable à une rémission de 6% à 6 mois et de 11% à 12 mois. et 19% lors de la dernière évaluation dans les groupes témoins.

Cirrhose décompensée:

Ces patients présentent fréquemment une leucopénie et une throrribocytopénie dues à un hypersplénisme, ce qui limite la dose d'IFN-α pouvant être administrée. Le traitement avec de faibles doses d'IFN-a (0, 5 mu / jour à 3 mu tid), ajusté en fonction de la tolérance, est une option envisageable pour la cirrhose légèrement décompensée. Mais, en général, les patients doivent être traités avec prudence.

Bien que l'intérêt de traiter de tels patients ne soit pas établi, des études limitées impliquant des patients avec une maladie décompensée suggèrent que le traitement par interféron peut produire une inhibition soutenue de la réplication virale et une stabilisation clinique, ce qui peut, du moins en théorie, retarder le besoin de greffe du foie. Le traitement des patients marginalement indemnisés doit toutefois être contrôlé avec contrôle, car les effets indésirables sont fréquents et peuvent provoquer des infections et des exacerbations d'une maladie du foie pouvant mettre la vie en danger de mort.

La lamivudine a été utilisée dans ce sous-groupe car elle n'agit pas en renforçant la réponse immunitaire de l'hôte. Elle a entraîné une séroconversion chez 30 à 50% des patients et une amélioration du score de l'enfant d'au moins 2 points chez une grande proportion de patients. Actuellement, la lamivudine semble être le traitement de choix chez les patients atteints de cirrhose décompensée (tableau 2).

Directions futures:

Une thérapie efficace contre l’infection par le VHB comprendra probablement des agents combinés avec un ou plusieurs analogues de nucléosides / nucléotides et des stimulants immunitaires, tels que l’interféron et / ou des vaccins thérapeutiques. Parmi les problèmes à prendre en compte lors de la planification d'études d'optimisation d'une association médicamenteuse, citons les effets synergiques de deux médicaments contre la réplication du VHB, comme l'a montré la lamivudine et le gancyclovir in vitro; absence de résistance croisée, telle que décrite dans le traitement séquentiel par Famciclovir et lamivudine, et effets secondaires additifs de deux agents ou plus. L’évaluation de la manière d’optimiser le traitement avec au moins deux des antiviraux actuellement disponibles sera une tâche passionnante au cours des prochaines années.