Approches moléculaires du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR)

Approches moléculaires du traitement de la polyarthrite rhumatoïde par Ashok Kumar!

Lisez cet article pour en savoir plus sur les approches moléculaires du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR).

Introduction:

La plupart des traitements actuels de la polyarthrite rhumatoïde (PR) sont basés sur des observations empiriques, avec une compréhension limitée de leurs mécanismes d'action. La PR a été traditionnellement traitée avec des anti-inflammatoires (stéroïdiens et non stéroïdiens) et des anti-rhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD). Tandis que les premiers ne suppriment que l'inflammation, les derniers agissent à une étape proximale, contrôlant ainsi un point plus fondamental de la pathogenèse. Les agents anti-inflammatoires sont incapables d'empêcher les érosions osseuses; Cependant, les DMARD ralentissent là-bas, sinon les empêchent complètement.

En raison de la lenteur de l'action des traitements de fond, des agents anti-inflammatoires sont co-prescrits pour procurer un soulagement immédiat des symptômes. Comme les rémissions (partielles ou complètes) ne durent pas après l’arrêt des médicaments, ceux-ci doivent être poursuivis ensemble pendant des années, exposant ainsi les patients au risque d’effets indésirables graves à long terme. Bien que l'étiologie de la PR ne soit pas connue à l'heure actuelle, le processus pathogène a été compris dans une certaine mesure. Il peut être possible d'arrêter le processus destructeur en cours en provoquant un blocage à une étape cruciale.

Avec les progrès réalisés dans le domaine de la médecine moléculaire, les perspectives d'utilisation réussie des approches moléculaires pour la gestion de la PR sont devenues réelles. Cela a ajouté une nouvelle dimension au traitement de cette maladie invalidante, qui dure une longue descente sur plusieurs décennies.

Très souvent, le patient commence à perdre espoir parce que le médecin a déjà épuisé son arsenal thérapeutique et que la maladie ne montre aucun signe de fléchissement. C'est dans ce contexte que les approches moléculaires prennent de l'importance. Il s'agit en réalité d'une toute nouvelle modalité offrant de nombreuses options.

En fait, tout nouveau traitement de la maladie modifiant ou contrôlant la maladie est le bienvenu, car tous les DMARD disponibles à ce jour ont montré une efficacité limitée dans le temps. L’examen qui suit résume les progrès réalisés dans ce domaine.

Approches moléculaires:

Fondamentalement, les quatre cibles thérapeutiques sont les cellules, les cytokines, les molécules d’adhésion et les antigènes putatifs.

Cibles cellulaires:

De nombreuses preuves plaident en faveur de l'idée selon laquelle les cellules T, en particulier CD4 + ve, jouent un rôle majeur dans la pathogenèse de la PR. Ainsi, le drainage du canal thoracique, l'irradiation lymphoïde totale et la cyclosporine ont été utilisés comme approches thérapeutiques utiles. Divers agents biologiques dirigés contre les cellules T ont été essayés dans la PR. L'anticorps monoclonal anti-CD4 (cM-T412) a provoqué un épuisement prolongé des cellules CD4 chez les patients atteints de PR. Cependant, les essais cliniques n'ont démontré aucun bénéfice clinique de cM-T412 par rapport au placebo.

L'antigène Campath (CD52) est présent sur tous les lymphocytes et certains monocytes. La fonction de l'antigène CD52 est inconnue. Un anti-CD52 murin humanisé a été utilisé dans le cadre d'un essai clinique non contrôlé sur des patients atteints de PR. Malgré l'épuisement prolongé des cellules CD4, aucun bénéfice significatif n'a été observé. De même, l'anticorps anti-CD7 et le conjugué anti-ricine anti-CD5 ne produisaient qu'une lymphopénie, mais aucun bénéfice clinique.

Au vu des résultats décevants ci-dessus, des stratégies plus spécifiques (visant les lymphocytes T activés) ont été envisagées. Les cellules T activées expriment le récepteur de l'IL-2 (CD25) qui n'est pas exprimé sur les cellules T au repos. De petits essais cliniques sur des patients atteints de PR, utilisant l'anti-CD25, ont montré un bénéfice clinique modeste, mais aucun essai contrôlé n'a été réalisé.

La protéine de fusion génétiquement modifiée Toxine diphtérique-IL-2 ('DAB-486 IL-2') a été utilisée dans un essai clinique contrôlé par placebo sur des patients atteints de PR et un bénéfice clinique modeste a été démontré. Les effets indésirables comprenaient des nausées, de la fièvre et une augmentation des transaminases.

Des approches encore plus spécifiques incluent la vaccination en utilisant des peptides auto-réactifs cellules T / TCR. C'est une stratégie réussie dans les modèles animaux, mais les essais cliniques sont encore rares et non concluants. Un essai clinique de phase II multicentrique à double insu, contrôlé par placebo, a été entrepris avec le vaccin thérapeutique IR501, qui consiste en une combinaison de 3 peptides dérivés de TCR (Vbeta3, Vbetal4 et Vbetal 17) en IFA.

Un total de 99 patients atteints de PR active ont reçu 90 µg (n = 31) ou 300 µg (n = 35) de l'IR501 ou de l'IFA seul (n = 33) comme contrôle. Le médicament à l'étude et le placebo ont été administrés en une seule injection intramusculaire (1 ml) aux semaines 0, 4, 8 et 20. Le traitement par IR501 a été sans danger et bien toléré.

Tous les patients inclus dans le groupe de dosage à 90 µg ont présenté une amélioration statistiquement significative par rapport aux patients du groupe témoin à 20 semaines après la troisième injection. Des tendances à l'amélioration ont été mises en évidence dans les groupes de dosage à 90 µg et à 300 µg à la semaine 24 après la quatrième injection. Une autre approche ciblant les cellules présentatrices d'antigène liées à une maladie a été utilisée avec succès chez des animaux de laboratoire. Les résultats des essais cliniques sont attendus.

Cibles de cytokines:

Le paradigme Th1 / Th2:

Il est maintenant bien connu que la PR est une maladie à «prédominance Th1». En d'autres termes, les cytokines pro-inflammatoires sécrétées par les cellules T auxiliaires de type 1 prédominent dans sa pathogenèse. Ces cytokines comprennent le TNF-a, l'IL-1β, l'interféron-y et l'IL-12. Il a également été démontré que les mêmes cytokines jouent un rôle actif dans le rejet aigu d’allogreffes et l’arthrite réactionnelle. En revanche, les cytokines Th2 (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 et IL-13) ont tendance à prédominer dans le LES, la sclérodermie et la GVHD chronique. Les cytokines Th1 et Th2 sont fonctionnellement antagonistes (13).

Il est donc logique que l’approche thérapeutique vis-à-vis de la polyarthrite rhumatoïde ait pour objectif d’antagoniser spécifiquement les cytokines Th1 ou d’augmenter les cytokines Th2. Bien que cette approche puisse paraître quelque peu futuriste à présent, des preuves sont déjà disponibles sur l'efficacité des thérapies basées sur ce paradigme.

Th1 down regulation comme une approche pratique:

Les macrophages synoviaux sécrètent l'IL-1β et le TNFα, les principales cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la pathogenèse de la PR. Ces cytokines stimulent la prolifération synoviale et la synthèse de la collagénase. Cela conduit à la dégradation du cartilage, à la résorption osseuse et à l'inhibition de la synthèse des protéoglycanes. Il existe une expression accrue des molécules d'adhésion cellulaire provoquant une amplification du processus inflammatoire. La sécrétion de TNF-α stimule la libération de métabolites de l'IL-1β, de l'IL-6 et de l'acide arachidonique.

Il a été démontré que les taux d’IL-1β et de son ARNm étaient considérablement augmentés dans la synoviale et le liquide synovial de patients atteints de PR. Les macrophages au niveau de la libération de la jonction du cartilage du cartilage ont augmenté les quantités d’IL-1β.

Pour réguler ou inhiber les fonctions effectrices de ces cytokines in vivo, quatre approches générales ont été utilisées:

Récepteurs solubles:

Les récepteurs solubles sont capables de se lier aux cytokines libres en circulation et les empêchent ainsi de se lier aux récepteurs de la surface cellulaire. Bien qu'ils ne possèdent pas les domaines trans-membranaire et intra-cytoplasmique, leur affinité de liaison est comparable à celle des récepteurs liés à la membrane. Cependant, ces molécules doivent rester dans la circulation pendant de longues périodes pour être efficaces. Pour atteindre cet objectif, une approche consiste à fusionner la molécule de récepteur avec la partie Fc de l'IgG humaine.

Anticorps:

Une autre approche consiste à utiliser des anticorps anti-cytokines. L'affinité de ces anticorps pour la cytokine cible devrait être supérieure à celle des récepteurs de la surface cellulaire.

Antagonistes des récepteurs de la surface cellulaire:

Ce sont des protéines biologiquement inactives produites par la technologie de recombinaison, qui entrent en compétition avec la cytokine pour se lier au récepteur membranaire à la surface de la cellule. De fortes doses sont nécessaires car cette approche s'est révélée plutôt inefficace.

Régulation à la hausse des cytokines inhibitrices:

Étant donné que les produits des cellules Th2 régulent négativement les fonctions Th1, celles-ci peuvent être utilement utilisées pour le traitement de la RA-Ainsi, l’IL-4 et l’IL-10 suppriment les réponses Th1. L'IL-10 peut également augmenter l'expression de l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1ra).

Résultats des essais cliniques:

Les anti-TNF-α:

Etanercept:

L'étanercept (Enbrel) est un récepteur soluble du TNF-a II (p75) génétiquement fusionné avec la partie Fc de l'IgG humaine qui se lie au TNF-alpha et a une demi-vie plus longue que le récepteur soluble naturel. Il a été approuvé par la FDA des États-Unis pour le traitement de la PR modérée à grave ne répondant pas correctement à au moins un DMARD.

Efficacité de l'étanercept:

Les études suivantes ont confirmé l'efficacité de l'étanercept dans la PR:

1. Dans un essai multicentrique à double insu et contrôlé contre placebo, l'étanercept (0, 25, 2 ou 16 mg / m ² ) a été administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois mois. Le groupe de patients ayant reçu 16 mg / m ^{2 a} présenté un taux de réponse de 75% selon l'ACR-20 (American College of Rheumatology), contre 14% pour le placebo, p <0, 001). Le bénéfice a toutefois disparu rapidement après l'arrêt du traitement. .

2. Dans un autre essai multicentrique, randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, 234 patients atteints de PR active qui répondaient mal aux DMARD ont été randomisés en injections sous-cutanées deux fois par semaine d'étanercept, 10 ou 25 mg, ou un placebo.

À six mois, en utilisant les critères de l'ACR-20, l'étanercept a significativement réduit l'activité de la maladie dans le groupe traité par la dose de 25 mg (59% par rapport à 11% pour le placebo, p <0, 001). Les chiffres correspondants pour une réponse à l'ACR-50 étaient de 40%. contre 5% pour le placebo (p <0, 001).

3. Un autre essai a été mené pour voir si l'ajout d'un traitement à l'étanercept apporterait un bénéfice supplémentaire aux patients n'ayant qu'une réponse partielle au traitement par le méthotrexate. Quatre-vingt-neuf patients ont été randomisés pour recevoir 25 mg d'étanercept ou un placebo par voie sous-cutanée deux fois par semaine, tout en continuant à recevoir du méthotrexate.

À 24 semaines, les patients traités par l'étanercept plus méthotrexate présentaient des résultats significativement meilleurs, quelle que soit la mesure de l'activité de la maladie, comparés à ceux recevant un placebo + méthotrexate. La réponse ACR-20 a été obtenue à 71% contre 27% pour le placebo, tandis que la réponse ACR-50 a été obtenue à 39% contre 3% pour le placebo.

L'effet indésirable le plus couramment provoqué par l'étanercept est une réaction au site d'injection légère à modérée. Cela se voit chez 37% des patients, généralement au cours du premier mois de traitement. Une solution pratique consiste à faire pivoter le site d'injection.

Il y a environ 3% d'incidence d'infections graves et 15% d'incidence de développement d'anticorps anti-ADN de l'ADN. Six décès ont été attribués à des infections graves résultant de l'utilisation d'étanercept chez 25 000 patients.

Aucun cas de LES ou de troubles lymphoprolifératifs n'a été rapporté. La place exacte de cet agent dans le traitement de la PR fait encore l'objet de recherches. L'étanercept est contre-indiqué chez les femmes enceintes et allaitantes. Il devrait également être évité en présence d'une infection active. Lenercept, une protéine de fusion qui cible le récepteur p55 soluble du TNF, a également été étudiée chez des patients atteints de PR, mais elle n’a produit aucune amélioration cliniquement significative.

Infliximab:

Cet anticorps monoclonal (mAb) anti-TNFα (cA2 ou infliximab) chimérique (humain / murin) s'est révélé efficace dans 2 études différentes. Cependant, une grande étude récente a démontré l'efficacité de cet agent et obtenu l'approbation de la FDA des États-Unis pour son utilisation clinique dans la PR.

Dans cette étude, 428 patients traités au méthotrexate ont été randomisés en cinq groupes: infliximab à 3 mg / kg administré tous les mois ou tous les deux mois, infliximab à 10 mg / kg également administré tous les mois ou tous les deux mois, ou placebo . Tous les patients recevant un traitement actif recevaient de l'infliximab à zéro, deux et six semaines.

À 30 semaines, une réponse minimale de 20 ACR était observée dans 50, 60 et 20% des groupes à faible dose, à forte dose et placebo, respectivement; Des réponses ACR 50 ont été observées dans 25 à 30 et 5% des groupes traités par infliximab et placebo, respectivement. Il n'y avait pas de différence statistique entre la dose élevée et la dose faible, et les schémas de traitement mensuels et mensuels.

Effets indésirables:

Comparativement au groupe placebo + méthotrexate de l'étude ci-dessus, le groupe infliximab + méthotrexate a présenté davantage d'effets indésirables tels que maux de tête, diarrhée, éruptions cutanées, pharyngite, rhinite, toux, voies respiratoires supérieures et voies urinaires (32% contre 21%).

Deux patients ont développé une infection grave 9 et 15 semaines après le traitement par mAb. Des anticorps anti-ADN double brin sont apparus chez 7 patients (8%); un patient a développé des manifestations cliniques de lupus érythémateux aigu disséminé.

Au total, trois cas de SLE et six cas de troubles lymphoprolifératifs ont été décrits à la suite du traitement par cet agent chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de la PR. En ce qui concerne l'apparition de lymphomes, l'apport d'autres facteurs tels que les agents cytotoxiques, les maladies sous-jacentes, etc. ne peut être exclu.

Puisque le corps reconnaît que la partie murine de la molécule chimérique est étrangère, une réponse immunitaire est créée. Cette réponse anticorps anti-chimère humaine (HACA) est détectée chez 40% des patients lorsque l'infliximab est utilisé seul. On ignore si cela réduit l'efficacité clinique.

Dans un effort pour réduire les réponses à HACA et éventuellement prolonger la durée du bénéfice clinique, l'infliximab a été administré à des doses de 1, 3 et 10 mg / kg en association avec une faible dose (7, 5 mg / semaine) de méthotrexate (MTX). Bien que l'administration de MTX ait semblé avoir peu d'effet sur le pic de réponse clinique, elle a prolongé la durée des réponses dans la plupart des cas.

La réponse HACA a été inversement proportionnelle à la dose administrée: 53% des patients recevant 1 mg / kg ont développé des anticorps, contre 21% des patients recevant 3 mg / kg et 7% de ceux recevant 10 mg / kg. Le méthotrexate concomitant a réduit les réponses à 15, 7 et 0%, respectivement, dans ces trois groupes de traitement.

D2E7:

Il s'agit d'un anticorps monoclonal anti-TNFa recombinant entièrement humain.

Voici les résultats des essais cliniques:

Dans un essai à double insu et contrôlé par placebo de quatre semaines; des perfusions intraveineuses uniques de 0, 5 à 10 mg / kg ont été administrées à 120 patients atteints de PR réfractaire. En utilisant un score d'activité de maladie (DAS), une amélioration a été obtenue chez 78% des patients recevant 10 mg / kg de D2E7, par rapport à 19% des patients recevant des perfusions de placebo. Le traitement était généralement bien toléré.

Des études en ouvert portant sur des perfusions intraveineuses répétitives à environ 2, 5 semaines d'intervalle ont révélé le maintien de l'efficacité. Un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo, portant sur l'administration sous-cutanée hebdomadaire de D2E7 (0, 5 mg / kg) chez 24 patients atteints de PR a également montré une amélioration. En utilisant les critères ACR-20, un taux de réponse de 67% à 12 semaines a été observé dans le groupe de traitement actif, comparé à une réponse au placebo de 18% à 3 semaines.

Antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1:

Les effets agonistes de la LL-1 sont partiellement régulés par un antagoniste naturel du récepteur de la LL-1 (IL-1ra). Il lie le récepteur de l'IL-1 à la surface cellulaire avec une grande affinité, mais manque d'activité d'activation du récepteur. L'IL-1ra est principalement libérée par les monocytes et les macrophages des tissus. L'interleukine 1-ra inhibe la production de prostaglandines par les cellules synoviales et les chondrocytes et la production de métalloprotéinases matricielles par les cellules synoviales activées et les chondrocytes articulaires.

L'efficacité de l'IL-1ra dans la PR a été étudiée dans le cadre d'un essai multicentrique de 24 semaines à double insu et contrôlé par placebo chez 472 patients atteints de PR active. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'un des quatre traitements suivants: IL-1ra à une dose de 30, 75 ou 150 mg / jour (auto-administré par voie sous-cutanée) ou un placebo.

Les réactions transitoires au site d'injection étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, entraînant un taux de sevrage de 5% dans le groupe recevant la dose élevée. Des infections graves se sont développées chez cinq patients du groupe recevant la dose élevée par rapport à un placebo unique.

L'une de ces approches consiste à retirer la synoviale de l'articulation d'un patient en attente d'un remplacement total de l'articulation, à la transfecter avec le gène IL-1ra et à la réimplanter au moment du remplacement de l'articulation. Chez trois patients, la procédure a été bien tolérée et l'expression du transgène a été documentée. Des études complémentaires sont en cours.

Antagonistes de l'IL-6:

L'augmentation des niveaux de liquide synovial est en corrélation avec l'activité de la maladie dans la PR. Les taux circulants d'IL-6, mais pas de TNFα ou d'IL-1β, sont élevés chez les enfants atteints de PR systémique juvénile. Un mAb anti-IL-6 murin a été administré à des patients atteints de PR dans une étude ouverte de phase 1 présentant un bénéfice clinique.

Il a été noté que l'administration de ces anticorps peut entraîner la formation de complexes immuns, ce qui augmente considérablement la demi-vie de la cytokine. Cette observation peut limiter l’utilisation clinique de cette approche.

Cytokines inhibitrices:

Interleukine-4:

Dans quelques modèles animaux d'auto-immunité, l'administration de lL-4, une cytokine inhibitrice, a amélioré la maladie clinique. Dans une étude récente, la production de cytokines pro-inflammatoires (TNFα et IL-1β) et de PGE2 par les explants synoviaux de PR était nettement réduite lorsqu’elle était transfectée avec un adénovirus exprimant l’IL-4. Cependant, les études préliminaires chez l'homme atteint de PR n'ont pas démontré de bénéfice clinique significatif. Des études complémentaires sont en cours.

Interleukine-10:

L'IL-10 est un inhibiteur endogène dans les tissus des patients atteints de PR. Les taux d'IL-10 sont augmentés dans les sérums et les liquides synoviaux des patients ILA et l'expression de l'ARNm de IL-10 est accrue dans les cellules mononucléées du sang périphérique et les cellules du liquide synovial des patients atteints de PR.

L'ajout d'anticorps monoclonaux neutralisants dirigés contre l'IL-10 dans des cultures de cellules PR a entraîné une augmentation des taux d'interféron, de TNFa, d'IL-1b et de GM-CSF. Un essai de phase I multicentrique, à double insu et contrôlé par placebo, portant sur l'IL-10 humaine recombinante administrée quotidiennement et par voie sous-cutanée, a été lancé chez des patients atteints de PR.

Des tendances à l'amélioration ont été observées, principalement avec la dose de 5 µg% / kg. Les événements indésirables comprenaient une thrombocytopénie et une anémie légère, réversible et liée à la dose. D'autres études, y compris l'association d'IL-10 et de MTX, sont prévues.

Manipulation des cytokines et auto-immunité:

Manipulation du réseau de cytokines du corps en utilisant des approches moléculaires s'est avérée associée à des phénomènes auto-immuns.

Les exemples incluent les suivants:

1. Le développement d'anticorps anti-ADN a été rapporté chez 15% des patients traités par les anti-TNF-α (récepteurs solubles et anticorps monoclonaux). Jusqu'à présent, le nombre de cas de LES liés au traitement est resté faible et les auto-anticorps ne persistent pas une fois le traitement interrompu.

2. L'administration d'IFN-y est associée au développement d'anticorps antinucléaires chez les patients atteints de PR, ainsi qu'à l'induction ou à l'exacerbation du lupus érythémateux systémique (SLE) chez les patients atteints de PR et de troubles myéloprolifératifs.

3. À la suite d'un traitement par IFN-α, une incidence accrue de thyroïdite, de PR et de SLE a été rapportée chez des patients atteints d'un cancer ou d'une infection chronique par l'hépatite C.

Molécules d'adhésion:

En ce qui concerne les cellules T, il a été prouvé que l’interaction entre l’antigène-1 de la fonction leucocytaire (LFA-1) et la molécule d’adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) joue un rôle respectivement. Il n'y avait pas de différence statistique entre la dose élevée et la dose faible, et les schémas de traitement mensuels et mensuels.

Effets indésirables:

Des anticorps anti-ADN double brin sont apparus chez 7 patients (8%); un patient a développé des manifestations cliniques de lupus érythémateux aigu disséminé. Au total, trois cas de SLE et six cas de troubles lymphoprolifératifs ont été décrits à la suite d'un traitement par cet agent chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de la PR.34-36. En ce qui concerne l'apparition de lymphomes, la contribution d'autres facteurs tels que les agents cytotoxiques, maladie sous-jacente, etc. ne peut être exclue.

On ignore si cela réduit l'efficacité clinique. Dans le but de réduire les réponses à HACA et éventuellement de prolonger la durée du bénéfice clinique, l'infliximab a été administré à des doses de 1, 3 et 10 mg / kg, en association avec une faible dose (7, 5 mg / semaine) de méthotrexate (MTX) 38. l’administration semblait avoir peu d’effet sur la réponse clinique maximale, elle prolongeait la durée des réponses dans la plupart des cas.

D2E7:

Il s'agit d'un anticorps anti-TNF (anticorps monoclonal) entièrement humain et recombinant.

Voici les résultats des essais cliniques:

Dans le cadre d'un essai à double insu et contrôlé par placebo, d'une durée de quatre semaines, des perfusions intraveineuses uniques de 0, 5 à 10 mg / kg ont été administrées à 120 patients atteints de PR réfractaire. En utilisant un score d'activité de maladie (DAS), une amélioration a été obtenue chez 78% des patients recevant 10 mg / kg de D2E7, par rapport à 19% des patients recevant des perfusions de placebo. Le traitement était généralement bien toléré. Des études en ouvert portant sur des perfusions intraveineuses répétitives à environ 2, 5 semaines d'intervalle ont révélé le maintien de l'efficacité.

Un essai randomisé à double insu, contrôlé par placebo et sur l'administration sous-cutanée hebdomadaire de D2E7 (0, 5 mg / kg) chez 24 patients atteints de PR a également montré une amélioration. En utilisant les critères ACR-20, un taux de réponse de 67% à 12 semaines a été observé dans le groupe de traitement actif, comparé à une réponse au placebo de 18% à 3 semaines.

Antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1:

Les effets agonistes de l'IL-1 sont partiellement régulés par un antagoniste naturel du récepteur de l'IL-1 (IL-1ra). Il lie le récepteur de l'IL-1 à la surface cellulaire avec une grande affinité, mais manque d'activité d'activation du récepteur. L'IL-1ra est principalement libérée par les monocytes et les macrophages des tissus. L'interleukine 1-ra inhibe la production de prostaglandines par les cellules synoviales et les chondrocytes et la production de métalloprotéinases matricielles par les cellules synoviales activées et les chondrocytes articulaires.

L'efficacité de l'IL-1ra dans la PR a été étudiée dans le cadre d'un essai multicentrique de 24 semaines en double aveugle, contrôlé par placebo, chez 472 patients atteints de PR active. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'un des quatre traitements suivants: IL-1ra à une dose de 30, 75 ou 150 mg / jour (auto-administré par voie sous-cutanée), ou un placebo.

En utilisant les critères ACR-20, il y avait une amélioration significative dans le groupe à dose élevée (43 contre 27% pour le placebo). A 24 semaines, il y avait un ralentissement significatif de la progression radiographique avec un traitement actif, comme déterminé par les scores de Larsen en série. Les réactions transitoires au site d'injection étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, entraînant un taux de sevrage de 5% dans le groupe recevant la dose élevée. Des infections graves se sont développées chez cinq patients du groupe recevant la dose élevée par rapport à un placebo unique.

Dans le modèle murin d'arthrite induite par le collagène, l'apparition de la maladie a été supprimée en transfectant les fibroblastes synoviaux du genou avec le gène IL-1ra. Une thérapie génique utilisant des constructions rétrovirales codant pour l'IL-1ra humaine est en cours chez des patients atteints de PR. L'une de ces approches consiste à retirer la synoviale de l'articulation d'un patient en attente d'un remplacement total de l'articulation, à la transfecter avec le gène IL-1ra et à la réimplanter au moment du remplacement de l'articulation. Chez trois patients, la procédure a été bien tolérée et l'expression du transgène a été documentée48. D'autres études sont en cours.

Antagonistes de l'IL-6:

L'augmentation des taux de liquide synovial est en corrélation avec l'activité de la maladie dans la PR. 50 Les taux circulants d'IL-6, mais pas de TNFα ou d'IL-1β, sont élevés chez les enfants atteints de PR systémique juvénile.51 Un mAb anti-IL-6 murin a été administré à des patients atteints de PR dans une étude ouverte de phase 1 avec bénéfice clinique. Il a été noté que l'administration de ces anticorps peut entraîner la formation de complexes immuns, ce qui augmente considérablement la demi-vie de la cytokine53. Cette observation peut limiter l'utilisation de cette approche en clinique.

Cytokines inhibitrices:

Interleukine-4:

Dans quelques modèles animaux d'auto-immunité, l'administration de IL-4, une cytokine inhibitrice, a amélioré la maladie clinique.54, 55 Dans une étude récente, la production de cytokines pro-inflammatoires (TNFα et IL-1β) et de PGE2 par RA les explants synoviaux ont été nettement réduits lors de la transfection avec l'adénovirus exprimant l'IL-456. Cependant, les études préliminaires chez l'homme atteint de PR n'ont pas démontré de bénéfice clinique significatif. Des études complémentaires sont en cours.

Interleukine-10:

L’IL-10 est un inhibiteur endogène dans les tissus des patients atteints de RA.57. Les niveaux d’IL-10 sont augmentés dans les liquides sériques et synoviaux des patients atteints de PR, et l’expression de l’ARNm de IL-10 est accrue dans les cellules mononucléées du sang périphérique et les cellules du liquide synovial de Patients atteints de PR 58, 59 59 L'addition d'anticorps monoclonaux neutralisants dirigés contre l'IL-10 dans des cultures de cellules de la PR a entraîné une augmentation des taux d'interféron, de TNFa, d'IL-1b et de GM-CSF.

Un essai de phase I multicentrique, à double insu et contrôlé par placebo, portant sur l'IL-10 humaine recombinante administrée quotidiennement par voie sous-cutanée a été initié chez des patients atteints de PR. 60 Des tendances à l'amélioration ont été observées, principalement avec la dose de 5 Hg / kg. Les événements indésirables comprenaient une thrombocytopénie et une anémie légère, réversible et liée à la dose. D'autres études, y compris l'association d'IL-10 et de MTX, sont prévues.

Manipulation des cytokines et auto-immunité:

La manipulation du réseau de cytokines du corps à l'aide d'approches moléculaires s'est avérée associée à des phénomènes auto-immuns…

Les exemples incluent les suivants:

3. À la suite d'un traitement par IFN-a, une incidence accrue de thyroïdite, de PR et de SLE a été rapportée chez des patients atteints d'un cancer ou d'une infection chronique par l'hépatite C.62.

Molécules d'adhésion:

Les molécules d'adhésion cellulaire exprimées sur les cellules endothéliales déterminent l'émigration des leucocytes hors du compartiment intravasculaire en raison de leur capacité à se lier à leurs ligands présents à la surface des leucocytes. En ce qui concerne les cellules T, il a été prouvé que l’interaction entre l’antigène-1 (LFA-1) et la molécule d’adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) joue un rôle dans la transmigration. Dans une étude ouverte, 32 patients atteints de PR ont été traités avec différentes doses d'anticorps monoclonal murin anti-ICAM-1.

Cinquante pour cent des patients recevant de fortes doses d'anticorps ont présenté une amélioration. Fièvre, maux de tête, nausées, vomissements et éruptions cutanées sont des effets indésirables. Les réponses anti-souris humaines étaient courantes. Le même groupe a mené un autre essai incluant 10 patients atteints de PR précoce ou indolente.

Une perfusion a été administrée pendant 5 jours, à la suite de laquelle 7 patients ont présenté une réponse modérée à marquée à un mois de suivi. La réponse a été soutenue pendant 2 mois sur 5 et plus de 7 mois chez 3 patients sur 10. Les patients atteints de PR précoce et indolente semblaient mieux répondre que ceux atteints de PR agressive et de longue date. Un traitement répété anti-ICAM-1 chez 8 patients atteints de PR active a entraîné des effets indésirables évocateurs d'une formation de complexes immuns. L'efficacité clinique a également été réduite en raison de la neutralisation provoquée par des anticorps anti-anticorps monoclonaux murins.

Antigènes putatifs (tolérance orale):

Comme le collagène II est impliqué dans l'un des auto-antigènes présumés, du collagène de poulet a été administré par voie orale à des patients atteints de PR dans le cadre d'un essai contrôlé par placebo visant à induire une tolérance au collagène II. Quatre doses différentes ont été utilisées: 20/100/500/2500 mg par jour pendant 6 mois. Une amélioration significative a été notée avec la dose minimale et la présence d’anticorps anti-collagène II au départ était prédictive d’une réponse. Au moins 2 autres essais de collagène oral dans la PR n'ont montré aucun bénéfice.

Conclusion:

À ce jour, seules les approches bloquant l'activité de TNF-a se sont révélées utiles dans le traitement de la PR active. Lorsqu'il est associé au méthotrexate, un bénéfice supplémentaire est observé. L’infliximab et l’etanercept semblent être tout aussi efficaces et coûteux (2, 5 à 3 lakh par an).

L'utilisation de ces agents biologiques sera actuellement limitée aux patients atteints de PR qui ne répondent pas ou ne répondent pas aux doses optimales de DMARD conventionnels. Un petit nombre de cas de maladie lymphoproliférative et de LES ont évolué après un traitement par les antagonistes du TNF-a. La véritable signification de ces chiffres ne sera déterminée qu'après leur utilisation clinique généralisée. Des essais cliniques sont en cours pour déterminer si le traitement permettra de retarder considérablement l'évolution radiographique de la maladie.