Cellules Natural Killer (NK): Notes utiles sur les cellules Natural Killer (NK)
Des cellules tueuses naturelles (NK) ont été découvertes accidentellement au cours d'expériences sur l'activité in vitro de cellules T de souris sur des cellules tumorales.
Dans ces expériences, des cellules T de souris avec tumeur et des cellules T de souris normales sans tumeur ont été utilisées. Les chercheurs ont été surpris de constater que les cellules T de souris normales avaient également une activité significative contre les cellules tumorales. Ces lymphocytes ont été nommés cellules tueuses naturelles (NK).
La cellule NK est un gros lymphocyte granulaire et constitue 15% des lymphocytes du sang périphérique. Les cellules NK sont dérivées des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Mais leur lignée est incertaine. Il existe certaines similitudes entre les cellules NK et les cellules T.
Cependant, il existe des différences importantes entre les cellules NK et les cellules T:
je. Les cellules NK ne nécessitent pas de thymus pour leur développement.
ii. La plupart des cellules NK expriment les molécules CD16 et CD56 à leur surface. Les cellules NK n'ont pas de molécules CDS, alors que les cellules T sont des CD3 + . Ainsi, une analyse de CD3, CD16 et CD56 permet de distinguer les cellules NK des cellules T. (Les cellules NK sont CD3 - et habituellement CD16 +, CD56 +, les cellules T sont CD3 + et habituellement CD16 -, CD56 - ).
iii. Les cellules NK peuvent lyser certaines cellules tumorales et certaines cellules infectées par un virus in vitro. Comme les cellules T cytolytiques (CTL), les cellules NK ont des granules cytoplasmiques contenant des perforines et des granzymes, qui tuent les cellules cibles. Cependant, il existe des différences entre les cellules NK et les LTC en ce qui concerne la destruction de leurs cellules cibles.
L'activité des cellules NK ne nécessite aucune exposition préalable aux antigènes. Alors que les CTL nécessitent une sensibilisation préalable à l’antigène.
En outre, les cellules NK peuvent agir contre toute cellule tumorale ou infectée par un virus (c'est-à-dire que l'activité des cellules NK n'est pas spécifique). Alors que les CTL agissent uniquement sur les antigènes contre lesquels ils ont été activés (l’activité des CTL est spécifique).
Mécanisme de destruction des cellules cibles par les cellules NK:
1. Les cellules NK tuent les cellules tumorales et les cellules infectées par un virus selon un processus similaire à celui des CTL. Comme les CTL, les granules de cellules NK contiennent également des granzymes et de la perforine. Après avoir adhéré aux cellules cibles, les cellules NK libèrent des granzymes et des perforines. On pense que les granzymes et les perforines interviennent dans la destruction des cellules cibles de la même manière que les CTL (Figure 12.5). Cependant, il existe des différences entre les cellules NK et les LTC en ce qui concerne la destruction des cellules cibles.
je. Les cellules NK n’ont pas besoin des CPA pour leur présenter des antigènes (alors que les LTC nécessitent la présentation d’antigènes par des molécules du CMH de classe I). Le mécanisme de reconnaissance de l'antigène de la cellule cible par la cellule NK n'est pas encore connu.
ii. Les cellules NK ne possèdent pas de récepteurs d'antigènes sur leur membrane cellulaire (alors que les LTC ont des TCR qui se lient à des antigènes spécifiques).
iii. Les cellules NK ne développent pas de mémoire immunologique (alors que les CTL activés développent une mémoire immunologique et produisent des CTL de mémoire).
2. Les cellules NK peuvent également tuer les cellules cibles recouvertes d'anticorps par le mécanisme de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant de l'anticorps (ADCC).
Les molécules CD16 sur les cellules NK agissent en tant que récepteurs de la région Fc des anticorps. La cellule NK se lie au complexe antigène-anticorps par le biais de la molécule CD16.
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La liaison de la région Fc de l'anticorps avec CD16 initie l'activité des cellules NK (Fig. 9.9).
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La cellule NK sécrète ses substances lytiques sur la cellule cible. Les substances lytiques libérées par les cellules NK agissent sur la cellule portant l'antigène et détruisent la cellule. Les cellules NK pouvant agir spontanément sur n'importe quel antigène et ne nécessitant pas de sensibilisation préalable aux antigènes (d'où le nom de cellules NK), il est plus probable que les cellules NK soient l'un des acteurs importants de la réponse immunitaire innée. Les cellules NK agissent comme une défense de première ligne avant le développement de cellules B et de cellules T spécifiques contre un antigène particulier.
Des infections virales récurrentes surviennent chez les personnes présentant un déficit sélectif en cellules NK. Il semble donc que les cellules NK jouent un rôle protecteur majeur contre les infections virales. Les cellules NK peuvent également jouer un rôle important dans la défense contre les infections bactériennes et parasitaires.
Les cellules NK attaquent les cellules cancéreuses, les cellules étrangères transplantées et les cellules infectées par le virus. Mais les molécules de surface cellulaire sur les cellules tumorales et infectées par le virus, qui sont reconnues par les cellules NK, ne sont pas encore connues.
Les cellules NK activées produisent de nombreuses cytokines telles que l'IFNγ et le TNFα. L'IFNγ sécrété par les cellules NK peut augmenter les réponses CMI des macrophages activés. De plus, l'IFNγ sécrété par les cellules NK peut aider à diriger les cellules T H vers une réponse T H 1.
Immunité à médiation cellulaire:
Les anticorps n'entrent pas dans une cellule vivante et n'attaquent pas les microbes intracellulaires. Par conséquent, la réponse immunitaire humorale n’est pas efficace contre les microbes vivant à l’intérieur d’une cellule hôte. La détection et l'élimination des microbes intracellulaires sont médiées par des réponses immunitaires à médiation cellulaire (CMI).
Les cellules CD8 + T C effectuent la reconnaissance et l'élimination des microbes intracellulaires. Cependant, l'activation et le fonctionnement des cellules T CD8 + ont besoin de l'aide des cellules T CD4 + . Par conséquent, une réponse efficace du CMI nécessite à la fois les cellules T H et T C.
Syndrome de Di George:
Le syndrome de Di George est un trouble d'immunodéficience congénitale dans lequel l'enfant naît sans thymus. En conséquence, les réponses immunitaires à médiation par les cellules T sont absentes. L'enfant souffre d'attaques répétées d'infections virales, bactériennes et fongiques intracellulaires. Mais l'enfant est capable de faire face aux infections bactériennes extracellulaires (parce qu'elles sont traitées par des anticorps).
Chez les enfants atteints du syndrome de Di George, même un vaccin viral atténué peut provoquer une infection potentiellement mortelle. Ce trouble souligne le besoin des cellules T d'agir contre les microbes intracellulaires. Les réponses du CMI reconnaissent et éliminent également les cellules cancéreuses et les cellules d'organes transplantés.
Organisation des gènes TCR et production de TCR:
Les récepteurs des cellules T (TCR) sont toujours présents en tant que récepteurs liés à la membrane et les TCR ne sont pas sécrétés sous forme de molécules libres par les cellules T. (Tandis que les immunoglobulines existent sous deux formes: les sigs existent sous forme liée à la membrane et les immunoglobulines sécrétées ne sont pas liées à la surface des cellules B.)
Il existe deux formes de TCR exprimées à la surface des cellules T: les TCR αβ et les TCR γδ. La cellule AT possède des TCR αβ ou des TCR y8 uniquement. Les chaînes de polypeptides α, β, γ et δ des TCR sont codées par quatre familles multi-gènes de TCR. La famille multigénique de α, β, γ et δ, le réarrangement génomique des ADN de TCR et la production de polypeptides de TCR ressemblent généralement à l'organisation du gène de l'immunoglobuline et à la production d'immunoglobuline.
je. Le réarrangement de l'ADN germinal des gènes de TCR est similaire au réarrangement de l'ADN germinal des gènes de l'immunoglobuline.
ii. Des séquences de signal de conservation heptamère et nonomère conservées contenant des séquences d'espacement de 12 pb (un tour) ou de 23 pb (deux tours) flanquent chaque segment V, D et J de l'ADN de la lignée germinale de TCR.
iii. La chaîne α du TCR (comme la chaîne légère de l'immunoglobuline) est codée par les segments des gènes V, J et C. La chaîne β du TCR est codée par les segments des gènes V, D, J et C.
iv. Les réarrangements de gènes des TCR suivent la règle de jonction à un tour / à deux tours observée dans les réarrangements de gènes d'immunoglobuline.
v. Les cellules T expriment également les gènes activant la recombinaison RAG-1 et RAG-2. L'enzyme recombinase RAG-1 / RAG-2 reconnaît les signaux de reconnaissance heptamère et nonamère et catalyse la jonction entre VJ et VDJ pendant le réarrangement du gène TCR par des mécanismes similaires délétionnels ou inversionnels qui se produisent pendant le réarrangement du gène d'immunoglobuline.
Le polypeptide de chaîne a du TCR a une région Vα (variable) et une région Cα (constante). De même, la chaîne β du TCR comporte des régions Vβ et Cβ. Les chaînes α et β sont reliées par des liaisons disulfure.
Famille multigène de chaîne α de TCR et production de polypeptide de chaîne α de TCR:
La famille de gènes de la chaîne α du TCR de souris dans le chromosome 14 se compose de segments de gènes 100Vα, 50Jα et d’un seul segment Cα. (Une caractéristique unique de la famille de gènes de chaînes de TCR est que les segments de gènes de la famille de gènes de TCR δ sont situés entre les segments de gènes Vα et Jα de la famille de gènes de chaînes de TCR).
N'importe quel segment du gène Vα se joint à l'un des segment du gène Jα (jonction VJ). Les segments intermédiaires sont ensuite supprimés.
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La V α J α C α réarrangée est transcrite par l'enzyme ARN polymérase pour produire un transcrit d'ARN primaire.
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Les enzymes de traitement de l'ARN éliminent les introns du transcrit d'ARN primaire et l'ARNm de la chaîne α du TCR résultant sort du noyau dans le cytoplasme.
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L'ARNm est traduit par les ribosomes en polypeptide de la chaîne α du TCR.
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Les séquences de tête dirigent la chaîne peptidique dans le réticulum endoplasmique rugueux (RER). Ensuite, les acides aminés des séquences de tête sont clivés et le polypeptide de chaîne final du TCRa est formé.
Famille de gènes multiples de chaînes β TCR et production de polypeptides de chaînes β TCR:
La famille de gènes multigéniques de la chaîne β du TCR de souris du chromosome 7 comprend 20 à 30 segments du gène β V et deux répétitions presque identiques des segments D, J et C. (Chaque répétition comprend un segment D β, 6 ou 7 segments J β et un segment de gène C β .
Le réarrangement du gène de la chaîne β du TCR est similaire au réarrangement de la chaîne lourde de l’immunoglobuline. La première jonction D β et J β a lieu (jonction DJ) (Fig. 12.10).
Puis D β J β se joint à un V β pour former une unité V β D β J β (jonction VDJ).
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L'unité V β D β J β C β est transcrite par l'enzyme ARN polymérase et un transcrit d'ARN primaire est généré. Les enzymes de traitement de l'ARN éliminent les introns dans le transcrit d'ARN primaire et l'ARNm de la chaîne β du TCR résultant quitte le noyau et pénètre dans le cytoplasme.
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Les ribosomes se lient à l'ARNm et le traduisent en chaîne polypeptidique β de TCR.
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Les séquences de tête dirigent le polypeptide de la chaîne β du TCR dans le RER. Ensuite, les séquences de tête sont clivées et le polypeptide de chaîne β de TCR final est généré.
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Les chaînes α et β du TCR passent à l'appareil de Golgi puis aux vésicules de secrétaire. La membrane de la vésicule de secrétaire fusionne avec la membrane de la cellule T et, par conséquent, les TCR sont exprimés sur la face externe de la cellule T. Les chaînes α et β du TCR sont exprimées en tant qu’hétérodimère lié à un disulfure sur la membrane des cellules T.
Génération de la diversité TCR:
Plusieurs mécanismes (tels que ceux trouvés dans la génération de diversité d'immunoglobuline) agissent également pour générer un nombre énorme de TCR permettant de reconnaître différents antigènes.
je. La jonction combinatoire de VJ (chaîne α) et de VDJ (chaîne β) génère un grand nombre de combinaisons de gènes aléatoires.
ii. Flexibilité jonctionnelle.
iii. Addition de P-nucléotide.
iv. Addition de N-nucléotide.
v. association combinatoire de chaînes α et β ou de chaînes y et δ.
La mutation somatique du gène de l'immunoglobuline est l'un des mécanismes qui ajoute de la diversité à la génération d'immunoglobulines. Mais la mutation somatique ne se produit pas dans les gènes de TCR réarrangés. Quel que soit le réarrangement de l'ADN survenu pendant la maturation des cellules T dans le thymus, il persiste par la suite. (Si une mutation somatique des TCR se produit dans des cellules T matures, des cellules T auto-réactives peuvent être générées à la périphérie, ce qui peut conduire à une attaque auto-immune des auto-antigènes de l'hôte).
