Document de recherche sur la génétique humaine (10031 mots)
Voici votre document de recherche sur la génétique humaine, les chromosomes et les gènes!
Nous avons hérité des caractères physiques et biochimiques de nos parents et de nos ancêtres. La transmission de caractères ou de traits hérités à travers les générations s'appelle l'hérédité. La génétique est cette branche de la bioscience qui étudie les principes sous-jacents de l'hérédité.
Courtoisie d'image: mdsalaries.com/wp-content/uploads/2011/11/shutterstock_61775431.jpg
Il a été établi que les caractères héréditaires sont transmis par les gènes des chromosomes. L'expression des caractères hérités est toutefois modifiée par les environnements dans lesquels un individu grandit et se développe.
Une connaissance de base des chromosomes et des gènes humains est donc essentielle pour comprendre les principes de la génétique.
Chromosomes:
Les chromosomes sont des structures filamenteuses profondément colorées dans le noyau de chaque cellule animale. Les gènes sont portés par les chromosomes en séries linéaires en tant que parties d'une molécule d'ADN spécifique. Les chromosomes individuels sont visibles au microscope uniquement lors de la division cellulaire.
Pendant l'interphase de la cellule, le noyau contient un réseau de fils ou de granules de chromatine, mais pas de chromosome individuel, car chaque chromosome se déroule en un long fil fin qui dépasse la résolution du microscope optique. Mais certains chromosomes restent enroulés à certains endroits et sont identifiés comme des granules de chromatine dans l'interphase (Fig. 11-1).
La partie non enroulée du chromosome est connue sous le nom d'euchromatine, génétiquement active. la partie enroulée est appelée hétérochromatine, qui est génétiquement inerte. Lors de la division cellulaire, chaque chromosome est étroitement enroulé sur toute sa longueur et devient plus court et plus épais. Finalement, les chromosomes individuels sont facilement visibles au microscope (Fig. 11-2).
Par conséquent, les chromosomes sont génétiquement inactifs pendant la division cellulaire. Toutes les activités biochimiques des chromosomes sous forme de réplication de l'ADN, de formation d'ARNm et de synthèse de protéines ont lieu pendant l'interphase, qui comprend trois étapes du cycle cellulaire — les étapes G 1 (Gap 1), S (Synthèse), G 2 (Gap 2). . La réplication de l'ADN a lieu au stade S et couvre une période d'environ 7 heures.
Chaque chromosome présente une constriction primaire appelée centromère ou kinétocore, qui est fixée au fuseau achromatique au cours de la division cellulaire et organise la formation du microtubule chromosomique (Fig. 11- 3a).
En phase de division cellulaire, chaque chromosome se divise longitudinalement en deux chromatides sauf au centromère (Fig. 1 l-3b). Les extrémités libres des chromatides sont connues sous le nom de télomères, qui, lorsqu'elles sont intactes, ne permettent pas la fusion avec les chromatides des chromosomes adjacents. Les chromatides de certains chromosomes présentent des restrictions secondaires près d'une extrémité, et le segment de chromatides situé en aval des constrictions forme des corps satellites (Fig. 11-3 c, d). On pense que les constrictions secondaires organisent la formation de nucléoles.
Types de chromosomes (Fig. 11 -4):
Les centromères occupent des positions variables par rapport à leur paire de chromatides. En conséquence, les chromosomes peuvent être appelés métacentriques lorsque le centromère est au centre, sous-métacentriques lorsque le centromère est légèrement décalé du milieu, acrocentriques quand il est situé près de l'extrémité et télocentriques si le centromère occupe l'extrémité du chromosome. Les chromosomes télocentriques ne sont pas présents chez l'homme, sauf s'ils sont pathologiques. La plupart des chromosomes acrocentriques présentent des corps satellites sur leurs bras plus courts séparés par les constrictions secondaires. Les bras les plus courts des chromatides sont symbolisés par p et les bras plus longs par q.
Nombre de chromosomes:
Le nombre de chromosomes est constant chez une espèce. Chez l’homme, le nombre est de 46 (diploïde) dans toutes les cellules somatiques et cellules germinales immatures, mais de 23 (haploïde) en cellules germinales matures ou gamètes. Le nombre exact de 46 chromosomes dans chaque cellule somatique d'un être humain normal a été détecté pour la première fois par Tjio et Levan (1956) avec l'avènement de la culture tissulaire.
Certains troubles héréditaires sont associés à une modification du nombre chromosomique. Lorsque le nombre est augmenté d'un multiple de chromosomes haploïdes (23) (autre que le nombre diploïde), on parle de polyploïdie. Si la polyploïdie, par exemple la triploïdie ou la tétraploïdie, affecte toutes les cellules somatiques, le taux de survie est faible. La polyploïdie au stade zygote peut être due à la fécondation d'un ovule par plus d'un spermatozoïde.
Dans des conditions normales, une polyploïdie peut être retrouvée dans certaines cellules du foie et dans les muqueuses de la vessie. Cela peut se produire lors de la télophase de la mitose, lorsque, après la formation de deux membranes nucléaires enveloppant un nombre diploïde de chromosomes, le cytoplasme ne se divise pas et que les deux membranes nucléaires fusionnent fusionnant un nombre double de chromosomes diploïdes.
L'aneuploïdie est une affection dans laquelle le nombre de chromosomes est altéré par un ou plusieurs, mais pas par des multiples d'haploïdes. La plupart des risques de nombre chromosomique ont lieu à l'anaphase. Après division des centromères, un ou plusieurs chromosomes ne parviennent pas à migrer correctement en raison d'une fonction anormale du fuseau achromatique. Le phénomène s'appelle la non-disjonction.
En conséquence, les deux membres d'une paire particulière se dirigent vers une cellule fille qui reçoit un chromosome supplémentaire (trisomie) et l'autre cellule fille est déficiente en ce chromosome (monosomie). Parfois, après fractionnement du centromère, un membre du chromosome nouvellement formé se sépare normalement comme formant un complément chromosome normal dans une cellule fille, tandis que l'autre membre n'atteint pas le pôle opposé du fuseau, ce qui entraîne une déficience de ce chromosome (monosomie) dans l'autre cellule fille. Ceci est connu comme un décalage anaphase.
La non-disjonction peut avoir lieu dans la mitose ou la méiose et peut impliquer des chromosomes sexuels ainsi que des autosomes. La non-disjonction autosomique est moins viable, en particulier quand elle affecte de gros chromosomes. Notre corps est plus tolérant aux cellules trisomiques que les monosomiques. Les cellules monosomiques dégénèrent tôt. Le syndrome de Turner de femme avec une constitution chromosomique de 45 XO est probablement le seul exemple d'individu monosomique viable. Si la non-disjonction se produit lors de la première division du zygote, toutes les cellules sont aneuploïdes et l'individu présente un mosaïcisme, la moitié des cellules totales étant trisomiques et l'autre moitié monosomiques.
Lorsque la non-disjonction survient dans la méiose I, les quatre gamètes sont anormaux (deux avec 24 chromosomes et deux avec 22 chromosomes). Si cela se produit lors de la méiose II, deux gamètes sont normaux et deux anormaux. Lorsque la fécondation a lieu entre des gamètes normaux et anormaux, toutes les cellules de l'organisme dérivées de ce zygote sont aneuploïdes. La non-disjonction de la gamétogenèse est parfois observée chez les femmes âgées (35 ans et plus). Peut-être l'ovocyte primaire qui commence la première division méiotique dans la vie prénatale achève-t-il le processus juste avant l'ovulation après un intervalle prolongé d'environ 40 ans. L’achèvement différé de la première méiose de l’ovocyte pourrait favoriser la non-disjonction.
Arrangements des chromosomes:
Les chromosomes de Fortysix dans chaque cellule somatique d’être humain normal sont disposés en 23 paires. Vingt-deux paires sont appelées autosomes, dont les gènes régulent les caractères du corps; la paire restante est connue sous le nom de chromosomes sexuels qui régulent principalement les caractères sexuels. Un membre de chaque paire est paternel et l'autre membre d'origine maternelle.
L'appariement a lieu entre les chromosomes identiques qui ont la même longueur, la position du centromère, le modèle de bandes et la distribution des gènes. Les chromosomes appariés sont connus sous le nom de chromosomes homologues (Fig. 11-5).
Chez la femme, les deux chromosomes sexuels ont une longueur identique et sont symbolisés par XX. Chez l'homme, les chromosomes sexuels appariés ont une longueur inégale et sont symbolisés par XY. Le plus long est représenté par X et le plus court par Y. Lors de l'appariement des chromosomes sexuels mâles, les deux parties ont des parties homologues et non homologues (Fig. 11-6).
Les gènes ou les cistrons, qui font partie d'une molécule d'ADN spécifique, sont contenus dans les chromosomes dans une série linéaire. Ils forment les unités fonctionnelles des personnages héréditaires. La position d'un gène dans le chromosome s'appelle son locus qui est mentionné en référence au centromère.
Les gènes ne modifient pas les locus, sauf en cas d'alternance de morphologie chromosomique ou de recombinaison due à un croisement lors de la méiose. Les gènes occupant les loci identiques dans une paire de chromosomes homologues sont appelés allélomorphes ou allèles (voir Fig. 11-5). Les gènes alléliques régulent différents caractères physiques et biochimiques spécifiques, par la formation d'ARN et la biosythèse de protéines.
Dans la préparation de chromosomes à partir de cultures de cellules mitotiques (après l’arrêt de la division cellulaire en métaphase), les paires homologues de chromosomes ne sont pas visualisées. Les paires homologues ne sont appariées pendant le caryotypage à partir des microphotographies agrandies. Au stade zygotène de la prophase de la première division méiotique, cependant, les chromosomes homologues se retrouvent par paires établissant une relation point à point; ce phénomène est appelé synapsis.
Sex Chromatin ou Corps de Barr:
Pendant l'interphase, la cellule somatique d'une femme normale présente un corps plan-convexe en hétérochromatine sous la membrane nucléaire. Ceci est connu comme la chromatine sexuelle ou corps de Barr. Il a été détecté pour la première fois par Barr et Bertram en 1949 dans les noyaux des cellules nerveuses phréniques de la chatte. Sur deux chromosomes X chez une femme normale, l’un est très enroulé et l’autre est très non enroulé. Le chromosome X génétiquement inactif, hautement enroulé, forme le corps de Barr plâtré sous la membrane nucléaire (Fig. 11-7).
Ces corps aident au sexage nucléaire des tissus. Les corps de Barr se trouvent facilement dans ces cellules, qui possèdent des noyaux à face ouverte. Habituellement, les corps de Barr sont étudiés à partir des cellules du frottis buccal ou en observant des corps de «bâtons de tambour» attachés aux noyaux de leucocytes nucléaires polymorphes.
Le nombre de corps de Barr dans une cellule est égal au nombre total de chromosomes X moins un. Chez une femme normale à deux chromosomes X, le nombre de corps est un. En mode triple X (XXX), le nombre est porté à deux; chez une femme atteinte du syndrome de Turner n'ayant qu'un chromosome X (XO), le corps de Barr est absent. Chez les hommes atteints du syndrome de Klinefelter et ayant un chromosome XXY (trisomie), le corps de Barr est présent.
La présence du chromosome Y chez l'homme est détectée comme étant un corps intensément fluorescent (corps F) dans le noyau, lorsqu'un frottis vestibulaire est coloré avec un colorant au flurochrome et examiné au microscope à fluorescence. Comme cette technique est coûteuse et que la lame se détériore rapidement, elle n’est généralement pas utilisée pour étudier le statut de la chromatine sexuelle.
Structure chimique des chromosomes:
L'analyse chimique révèle que chaque chromosome contient de l'ADN, de petites quantités d'ARN, des protéines histones et non histones et des ions métalliques. L'ADN est le constituant moléculaire le plus essentiel et le plus stable des chromosomes.
Des études récentes ont révélé que chaque chromosome eucaryote contient une seule molécule d’ADN double brin continue. La majeure partie de la molécule d'ADN existe dans le chromosome sous forme de structure fortement enroulée ou pliée. L'ADN en état actif de transcription est le plus étendu et devient euchromatique; La région inactive de l'ADN reste fortement enroulée et devient hétérochromatique. Le degré d'enroulement de l'ADN varie avec le taux de synthèse des protéines dans les différentes phases du cycle cellulaire.
Deux types de régions hétéro-chromatiques permanentes sont observés dans les chromosomes humains;
(a) L'hétérochromatine 'facultative affecte le chromosome X inactif d'une femme normale. Au début de l’embryogenèse de la femme, les deux chromosomes X participent activement au développement des ovaires; ensuite, l'un des chromosomes X devient définitivement inactif et forme un corps de Barr hétérochromatique.
(b) L'hétérochromatine constitutive est observée dans les constrictions primaire et secondaire des chromosomes. Des séquences répétitives de bases ADN, riches en guanine et en cytosine, seraient présentes dans l'hétérochromatine constitutive et dans les corps satellites. L'ADN répétitif dans certaines parties des chromosomes code peut-être pour les molécules intrinsèques sous la forme d'ARN ribosomal, d'ARN de transfert et de protéines régulatrices.
Les histones sont des protéines basiques riches en arginine et en lysine. Ces protéines sont agrégées sous forme de particules sphéroïdales le long du brin d'ADN qui s'enroule autour de chaque particule et forme un corps complexe appelé nucléosome ou v-body (Fig. 11-8). Chaque nucléosome est composé de quatre paires d'histones qui sont organisées en deux groupes symétriques. Les preuves expérimentales suggèrent que l'association de l'ADN avec l'histone réprime l'activité du gène.
Les protéines non histones sont acides et forment de nombreuses enzymes, par exemple l’ADN polymérase et l’ARN polymérase. Certaines des protéines non-histones dégagent les histones de l'activité des gènes nucléosomes et déréprimés.
Procédure d'analyse chromosomique:
Pour l'étude cytogénétique des chromosomes, on choisit des cellules qui se développent et se divisent rapidement en culture. Les tissus les plus couramment utilisés sont la peau, la moelle osseuse et le sang périphérique.
Les principes de préparation des chromosomes à partir du sang périphérique sont les suivants:
(a) Environ 1-2 ml. du sang est prélevé dans une veine, hépariné et traité avec de la phyto-hémagglutinine, extrait de haricot rouge.
La phytohémagglutinine (PHA) stimule la prolifération des lymphocytes (en particulier des cellules T) par la mitose et permet sélectivement l'agglutination et la sédimentation des érythrocytes matures.
(b) Une partie aliquote du plasma avec les lymphocytes en suspension est maintenant transférée dans des flacons de culture dans des conditions stériles contenant du TC199 (Difco) comme milieu de culture. L'incubation dans un flacon de culture se poursuit pendant environ 3 jours à 37 ° C avec l'ajout de streptomycine et de pénicilline comme conservateurs.
(c) La colchicine est maintenant ajoutée à la culture et conservée pendant environ 2 heures. La colchicine arrête la division cellulaire à la métaphase, en empêchant la formation de microtubules de fuseau achromatique. À la métaphase, les chromatides réunies par les centromères sont contractées au maximum.
(d) Les cellules sont collectées par centrifugation du contenu du flacon de culture. Une solution hypotonique de citrate de sodium est ajoutée aux cellules et incubée pendant environ 20 minutes. La solution hypotonique permet aux cellules de gonfler et de disperser les chromosomes.
(e) Le milieu hypotonique est jeté par centrifugation. Maintenant, des fixateurs de mélange d'éthanol et d'acide acétique sont ajoutés au culot de cellules et sont secoués doucement pour former une suspension cellulaire.
(f) De petites gouttes de suspension cellulaire sont placées sur l'une des extrémités des lames nettoyées chimiquement. On laisse sécher les lames à la température ambiante.
(g) Coloration - Pour l’étude conventionnelle du schéma chromosomique, la coloration de Giemsa est largement utilisée avec de bons résultats (Fig. 11-9).
L'identification précise des chromosomes individuels est maintenant possible en notant le motif de bandes sur les chromosomes après l'application de l'une des quatre techniques de coloration différentes:
(i) Q-banding:
Lorsque les chromosomes en métaphase fixés sont colorés avec du chlorhydrate de quinacrine ou de la moutarde de quinacrine, certaines bandes de chromosomes apparaissent sous forme de régions fluorescentes sous microscopie à fluorescence. Ces modèles de bandes Q (fluorescentes) sont uniques pour chaque chromosome. Vraisemblablement, les régions des bandes Q sont plus riches en bases ADN de l'adénine (A) et de la thymine (T) que les régions interbandes. Une bande Q particulièrement grande est évidente dans la partie distale du bras long du chromosome Y, même pendant l'interphase.
ii) bandes G:
Les chromosomes fixés sont soumis à un traitement léger avec des enzymes protéolytiques (trypsine) avant la coloration. Les enzymes sont capables de dénaturer la protéine dans les chromosomes. Après coloration au Giemsa après un tel traitement, on peut observer un motif de bandes G de coloration sombre sur les chromosomes au microscope optique.
Les régions des bandes G et des bandes Q des chromosomes correspondent étroitement. Comings (1974) a suggéré que les protéines restantes après la dénaturation pourraient empêcher le matériel de coloration de pénétrer dans certaines régions de l'ADN. Il est possible que moins de protéines soient associées à l’ADN riche en AT; cela explique la concordance des bandes G et Q.
Les régions des bandes G et de la bande Q sont des paires de bases AT riches; ils correspondent aux régions d'hétérochromatine des chromosomes où la réplication de l'ADN a lieu un peu plus tard. Les régions interbandes sont riches en paires de bases GC.
(iii) R-binding:
C'est l'inverse de la liaison du G, où les régions inter-bandes sont mises en évidence par la coloration de Giemsa après chauffage à 87 ° C. La liaison R est complémentaire de la liaison G.
iv) Bande C:
Après un traitement sévère des chromosomes fixés avec un alcali, un acide ou un sel, la coloration de Giemsa révèle une région colorée, la bande C, proche du centromère. La bande C n'est toutefois pas évidente dans le chromosome Y.
Les bandes chromosomiques aident à localiser certaines anomalies de la structure des chromosomes, telles que la suppression et la translocation de régions spécifiques des chromosomes.
Caryotype:
Il s’agit de disposer les chromosomes en ordre. La microphotographie agrandie d'un chromosome «étalé» est prise à partir de la lame colorée. Les chromosomes individuels sont découpés dans la photographie, appariés avec des paires homologues et disposés en une séquence, les chromosomes les plus longs étant placés au début et les plus courts à la fin.
Les chromosomes individuels sont identifiés en fonction de leur longueur, de la position du centromère, du rapport de longueur entre leurs bras et de la présence de corps satellites sur leurs bras. (Fig. 11-10) Le motif de bande ajoute à l'identification de chromosomes individuels. (Fig. 11-11).
Classification des chromosomes humains:
Selon le système de classification de Denver (1960), les chromosomes humains, y compris les chromosomes sexuels, sont classés en sept groupes de A à G, par ordre décroissant de longueur.
(1) groupe A:
Il comprend des paires de 1, 2, 3 chromosomes. Chacun d'eux est long et métacentrique. Cependant, le chromosome 2 placé dans le groupe A est le plus long chromosome sous-métacentrique.
(2) Groupe B:
Il est constitué de paires de 4 et 5 chromosomes, qui sont assez longues avec des centromères sous métacentriques.
(3) Groupe С:
C'est un grand groupe et comprend des paires de 6 à 12 chromosomes; Les chromosomes X appartiennent également à ce groupe. La plupart d'entre eux sont de taille moyenne et sub-métacentriques. Les motifs de baguage facilitent l'identification des chromosomes individuels.
(4) groupe D:
13 à 15 paires de chromosomes appartiennent à ce groupe. Tous sont de taille moyenne et acrocentriques. Un corps satellite est attaché à l'extrémité libre du bras court de chaque chromosome.
(5) Groupe E:
Il comprend les numéros de chromosomes 16 à 18. Ce sont des chromosomes sous-métacentriques assez courts.
(6) Groupe F:
19 et 20 chromosomes par paires appartiennent à ce groupe. Chacun d'eux est court et métacentrique.
(7) groupe G:
Il comprend 21 et 22 paires de chromosomes; Le chromosome Y appartient à ce groupe. Chacun d’eux est très court et acrocentrique, les chromosomes 21 et 22 présentent des corps satellites sur leurs bras courts. Les extrémités distales des bras longs du chromosome Y présentent des corps fluorescents après coloration avec un colorant au flurochrome.
Points d'observation:
(a) 1 à 3 chromosomes du groupe A et 19, 20 chromosomes du groupe F sont métacentriques.
(b) 13 à 15 chromosomes du groupe D, et les chromosomes 21, 22 et Y du groupe G sont acrocentriques. Cinq paires de chromosomes comprenant 13, 14, 15, 21, 22 possèdent des corps satellites; donc appelé sat-ch.ro-mosomes. Les chromosomes sat sont concernés par l'orgainsation des nucléoles.
(c) Le reste des chromosomes est sous métacentrique.
Localisation des gènes sur les chromosomes:
La localisation des gènes sur certains chromosomes humains, bien que difficile à déterminer, peut être évaluée par une analyse généalogique, en étudiant des patients présentant une délétion chromosomique et en étudiant la ségrégation de gènes «marqueurs» dans des familles présentant un trouble héréditaire particulier. Les gènes marqueurs sont fréquents dans la population générale. Les traits de marqueur autosomique comprennent les groupes sanguins et certaines protéines sériques.
Les caractéristiques des marqueurs liés à l'X comprennent le daltonisme, le groupe sanguin Xg et, dans certains cas, le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. Des études généalogiques ont démontré un lien étroit entre les locus géniques du groupe sanguin ABO et le syndrome ongles-patella, et entre le groupe sanguin Duffy et une forme de cataracte congénitale.
La cartographie des gènes sur des chromosomes individuels est encore améliorée en utilisant des enzymes de restriction (endonucléase) qui sont synthétisées par de nombreuses bactéries. Les enzymes de restriction divisent l'ADN en fragments de longueur variable en coupant entre la séquence spécifique de bases, dont les sites sont différents pour différentes enzymes. Un tel polymorphisme de longueur de fragment de restriction (RFLP) agit comme une empreinte digitale d'ADN et est détecté en adoptant la technologie de l'ADN recombinant.
L'analyse de la structure de l'ADN par RFLP permet de déterminer quel parent est la source d'un chromosome défectueux. Cela contribue au conseil génétique, aux enquêtes sur les crimes et à la détermination de la paternité. Environ 50 000 à 100 000 gènes sont présents dans le génome humain total avec 3 milliards de paires de bases. Au début de 1993, plus de 2 500 locus avaient été affectés à des positions spécifiques sur la carte génétique humaine.
Des anomalies d'environ 450 de ces gènes ont été associées à des maladies humaines. Une partie de la localisation génique importante sur les autosomes est placée ici.
Chromosome:
1 - Groupe sanguin Dufy, facteur Rh, protéines histones, catract congénital, rétinite pigmentaire.
2 - Phosphatase acide des globules rouges. Chaîne légère kappa d'immunoglobuline.
5 - Hexosaminidase-B
6 - Complexe majeur d'histocompatibilité (HLA), ataxie spino-cerebeller, syndrome adrénogénital.
7 - gène de structure du collagène.
9 - groupe sanguin ABO, syndrome ongles-rotule.
14 - Chaîne lourde d'immunoglobuline
15 - Hexosaminidase A 17 - Thymidine Kinase
19- Sensibilité à la polio et aux virus de l'écho
20 - Adénosine désaminase
21 - gène du syndrome de Down; un gène de la maladie d'Alzheimer;
22 - Gènes de la chaîne légère lambda de l'immunoglobuline
Le chromosome X semble contenir les loci du glucose-6-phosphate déshydrogénase, de l'hémophilie A, de la vision des couleurs et de la dystrophie musculaire de Becker sur le bras long, ainsi que le groupe sanguin Xg, l'ichtyose vulgaire, l'albinisme oculaire et le syndrome de retard mental lié à l'X bras court.
Le chromosome Y contient les gènes «SRY» déterminants, un composant du facteur TDF (facteur déterminant du testicule). La présence d'un seul chromosome Y induit le développement de testicules; les testicules fœtaux libèrent la testostérone et le facteur de régression mullérienne, ce qui permet, par action locale, de différencier les tubes et les conduits mésonéphriques dans le système de conduits des testicules et contribue en même temps à la régression des conduits paramesonphriques (système mullérien). Ainsi, le chromosome Y par train d'événements induit le développement des gonades mâles, des canaux sexuels et des organes génitaux externes exprimant le phénotype masculin.
Mais dans le syndrome de «féminisation testiculaire» avec les chromosomes XY, l'individu semble être une femme parfaite avec des seins et des organes génitaux externes de la femme, mais avec des testicules intra-abdominaux. En raison d'une anomalie génétique du chromosome Y, le système mullérien ne réagit plus aux effets des hormones mâles libérées par les testicules fœtaux.
Un homme normal présente la constitution des chromosomes XY; mais lorsqu'un individu possède plus d'un chromosome X avec un seul chromosome Y (47, XXY; 48 XXXY), le sujet est phénotypiquement mâle et présente une dysgénésie des tubules séminifères (syndrome de Klinefelter). Par conséquent, le chromosome Y présente de puissants gènes déterminants, indépendamment du nombre de chromosomes X. Mais la présence de chromosomes X supplémentaires dans le syndrome de Klinefelter entraîne une fertilité réduite et un retard mental modéré.
En plus des gènes déterminants chez l'homme, le chromosome Y contient des gènes pour le pinna poilu et l'antigène HY (histocompatibilité). La longueur du chromosome Y varie d'une personne à l'autre et suit le principe du mendélisme. En raison de la présence de l'antigène HY, les greffes mâles sont parfois rejetées par les femelles de la même souche.
Une femme normale possède une constitution de chromosome XX. Au début de l'embryogenèse, les deux chromosomes X sont génétiquement actifs et induisent le développement des ovaires. Ensuite, un chromosome X devient hétérochromatique et génétiquement inerte et persiste sous forme de chromatine sexuelle ou de corps de Barr (hétérochromatine facilitante). Les ovaires fœtaux ne sécrètent aucune hormone. Par conséquent, en l'absence de testicules (avec ou sans ovaires), le système de Wolffian (mésonéphrique) régresse et le système de Mullerian (paramesonéphrique) se différencie en organes sexuels féminins et organes génitaux externes féminins.
En de rares occasions, un individu présentant une constitution de chromosome XX apparaît en phénotype masculin; cela suggère la présence de gènes déterminants pour le testicule dans l'un des deux chromosomes X d'origine Y. Cet héritage rare est possible chez un individu en raison d'un croisement dans la gamétogenèse du côté paternel. Il est curieusement observé que les personnes ayant une constitution de chromosome 45 XO peuvent rester en vie, mais que la combinaison 45 YO n’est pas viable.
Altération structurelle des chromosomes (Fig. 11-12):
Effacement:
Cela signifie la perte d'un segment de chromosome, qui peut être terminal ou interstitiel. La suppression interstitielle résultant de deux pauses est suivie par une union des extrémités cassées. Dans le syndrome du cri du chat, la partie terminale du bras court du chromosome 5 est supprimée.
Translocation:
L'échange de segments entre chromosomes non homologues est appelé translocation. Le processus de translocation nécessite des ruptures des deux chromosomes non homologues, suivies d'une réparation conduisant à un arrangement anormal. Une translocation ne produit pas toujours un phénotype anormal, mais elle peut conduire à la formation de gamètes déséquilibrés et à un risque élevé de descendance anormale.
La translocation réciproque entre deux paires de chromosomes non homologues peut être hétérozygote lorsque l'un des chromosomes d'une paire est impliquée, ou homozygote lorsque les deux membres d'une paire de chromosomes ont échangé des segments l'un avec l'autre. Parfois, la translocation implique trois ruptures et une partie brisée d'un chromosome est insérée dans un chromosome non homologue, tandis que l'autre chromosome non homologue présente une délétion interstitielle.
La translocation Robertsonienne ou fusion centrée est un type spécial de translocation dans lequel les ruptures se produisent au niveau des centromères des deux chromosomes et des bras de chromosomes entiers sont échangés. Chez un homme, il s'agit généralement de deux chromosomes acrocentriques, par exemple entre les groupes D et G, 21/22 ou 21/21. Dans la translocation D / G, un bras long du chromosome G est fusionné avec un bras long du chromosome D et le fragment formé par la fusion des bras courts des deux chromosomes est perdu.
La mère d'un syndrome de Down transféré est généralement un porteur de la translocation D / G avec seulement 45 chromosomes. Elle produit quatre types de gamètes: un avec le chromosome D normal, un avec le chromosome G normal, un avec le chromosome D / G transloqué comme mère porteuse, et un avec le chromosome D / G et un chromosome G normal.
La progéniture issue de la dernière variété de gamètes aura 46 chromosomes mais sera trisomique pour le chromosome 21 avec manifestation du syndrome de Down. Par conséquent, une mère porteuse présentant une translocation D / G risque d'avoir un enfant atteint du syndrome de Down. Lorsqu'une mère subit une translocation impliquant les deux chromosomes 21, tous ses enfants seront atteints du syndrome de Down.
Inversion:
Une partie d'un chromosome est détachée et s'unit ensuite avec le même chromosome en position inversée. Les gènes ne sont pas perdus mais placés dans des locus altérés.
Iso-chromosome:
Le centromère d'un chromosome, dû à une anaphase anormale (mitose ou méiose), se scinde transversalement au lieu d'une scission longitudinale. Cela aboutit à la formation de deux chromosomes de longueur inégale, chacun présentant des chromosomes métacentriques avec duplication de gènes. Les chromosomes résultants issus de la scission transversale du centromère sont appelés iso-chromosomes.
Reproduction:
C'est un processus d'addition d'une portion de chromosome d'un autre chromosome homologue avec duplication de gènes. Des effets de duplication de gènes dus à l'isoplastie d'un chromosome X sont parfois observés dans le syndrome de Turner.
Anneau chromosome:
Le chromosome en anneau est observé lorsqu'un chromosome est supprimé aux deux extrémités, puis les extrémités «collantes» supprimées sont collées l'une à l'autre sous la forme d'un anneau. La manifestation du chromosome en anneau dépend de la suppression de gènes spécifiques.
Symboles utilisés dans la cytogénétique:
p — bras court du chromosome
q — Bras long du chromosome
t-translocation; inv - Inversion
i-iso-chromosome;
chromosome en anneau
+ ou -Sign: Lorsqu'il est placé devant un symbole approprié, cela signifie que le chromosome entier est ajouté ou manquant. Par exemple, la trisomie 21 Le syndrome de Down peut être représenté par 47, XY + 21.
Lorsque les symboles + ou - sont placés après un symbole, ils indiquent une augmentation ou une diminution de la longueur du chromosome. Par exemple, le syndrome de cri du chat affectant un enfant de sexe masculin avec suppression du bras court du chromosome 5 est représenté par 46, XY, 5p-
À Philadelphie ou dans le chromosome Ph ', une translocation réciproque se produit entre le bras long de la bande 34 du chromosome 9 et le bras long de la bande 11 du chromosome 22. Par conséquent, le caryotype de cette maladie est-t (9; 22) (q34; ql 1).
La notation est ensuite affinée pour indiquer des bandes particulières sur un chromosome spécifique.
La diagonale à travers les chromosomes ou leur nombre indique le mosaïcisme, par exemple. XY / XX; XO / XX; XY / XXX; 45/46/47.
Les gènes:
Les gènes sont les unités de l'hérédité et sont composés d'une partie de molécules d'ADN spécifiques. Comme mentionné précédemment, les gènes sont disposés en séries linéaires au sein des chromosomes avec une séquence et un nombre précis de bases ADN, différents pour différents gènes et ayant un début et une terminaison définis. Etant donné qu'un chromosome unique contient une double hélice de molécule d'ADN sous forme étroitement enroulée, de nombreux gènes ou cistrons sont portés par une seule molécule d'ADN.
La position d'un gène dans le chromosome s'appelle le locus, qui est mesuré par rapport au centromère. Habituellement, les gènes ne modifient pas les locus, sauf lors de la recombinaison lors du croisement ou lors de la modification de la morphologie chromosomique.
Les gènes occupant des locus identiques dans une paire de chromosomes homologues sont appelés les allélomorphes ou allèles. De manière générale, les gènes alléliques régulent différents caractères physiques et biochimiques d'un individu. Considérée au niveau moléculaire, une paire de gènes alléliques régule la synthèse d'une chaîne polypeptidique.
Lorsque les gènes alléliques régulant un caractère ou un trait particulier, par exemple la hauteur, travaillent dans la même direction (les deux grands ou les deux courts), ils sont appelés homozygotes; quand on travaille dans la direction opposée (une grande et l'autre courte), les allèles sont hétérozygotes. La plupart des caractères héréditaires sont polygéniques et sont produits par l'interaction complexe de nombreux gènes et influencés par l'environnement. Parfois, une paire de gènes alléliques peut influencer plus d’un caractère; c'est ce qu'on appelle la pléiotropie.
Structure chimique de l'ADN (Fig. 11-13):
Il a été établi en 1953 par Wilkins, Watson et Crick par diffraction aux rayons X que la molécule d’ADN est composée de deux brins de polynucléotides disposés en double hélice. Chaque brin est constitué d’un squelette composé de sucre pentose altenate (D-2-désoxyribose) et de molécule de phosphate, et les deux brins sont maintenus ensemble par des liaisons hydrogène entre les bases azotées, qui sont liées aux sucres en tant que groupe latéral et pointent vers le centre. de l'hélice.
Les bases sont de deux types, la purine et la pyrimidine. Une purine dans un brin s'apparie toujours avec une pyrimidine dans l'autre brin. Les bases purines comprennent l'adénine (A) et la guanine (G); Les bases pyrimidiques incluent la thymine (T) et la cytosine (C). L'appariement des bases est spécifique dans des conditions normales (sous forme céto): l'adénine se couple avec la thymine ayant deux liaisons hydrogène et est représentée par A = T; la guanine se couple à la cytosine par trois liaisons hydrogène et représentée par G = C.
Cela montre que lors de la dénaturation de l'ADN, la séparation des deux brins au niveau A = T est plus rapide que celle du niveau G = C. Cependant, lorsque les bases sont sous forme énol, l'adénine peut s'associer à la cytosine et la guanine à la thymine. C'est la base de la mutation des gènes.
Les deux brins de la molécule d’ADN sont complémentaires. Si la séquence de bases d'un brin est connue, la composition de base de l'autre brin peut être formulée. La séquence des bases et le nombre de nucléotides de l'ADN sont spécifiques et diffèrent selon les gènes. Ainsi, d'innombrables formes d'ADN existent dans les gènes et stockent diverses informations génétiques.
Fonctions de la molécule d'ADN:
Les molécules d'ADN possèdent les potentialités suivantes:
(1) réplication automatique
(2) Biosynthèse de l'ARN et des protéines
(3) recombinaison;
(4) Mutation.
Réplication automatique (Fig. 11-14):
Au cours de la division nucléaire, les deux brins de la molécule d'ADN se séparent et chaque brin agit en tant que matrice et organise la formation d'un nouveau brin complémentaire à partir d'un pool de nucléotides résultant d'un appariement de bases spécifique. De cette manière, lorsque les cellules se divisent, les informations génétiques sont transmises inchangées à chaque cellule fille. Les deux brins participent au processus de réplication de l'ADN, qui a lieu en phase S (synthèse) du cycle cellulaire. La réplication implique plusieurs enzymes, telles que l'ADN polymérase, l'ADN ligase et l'endonucléase spécifique.
Biosynthèse de l'ARN et des protéines:
La molécule d’ADN sert également de matrice pour la synthèse d’ARN, laquelle transmet le message génétique et décrypte la synthèse d’une chaîne polypeptidique spécifique de protéines par liaison linéaire d’acides aminés. Par conséquent, le dogme central de la génétique moléculaire inclut ADN → ARN par un processus de transcription et ARN → protéines par traduction.
L'ARN (acide nucléique ribose) diffère fondamentalement de l'ADN de trois manières: il possède généralement une chaîne polynucléotidique simple brin; le sucre pentose est le D-ribose; Sur quatre bases organiques, trois sont similaires à l'ADN (Adénine, Guanine, Cytosine), et la quatrième est l'uracyle au lieu de la thyamine. Par conséquent, lors de la transcription d'un ADN en ARN, l'adénine se couple avec l'uracyle (A = U). L'ARN existe sous trois formes: l'ARN messager (ARNm), l'ARN ribosomal (ARNr) et l'ARN de transfert (ARNt). La molécule d'ADN polygénique agit comme un modèle pour les trois variétés d'ARN. Contrairement à la réplication de l'ADN, un seul des deux brins de la molécule d'ADN sert de matrice pour l'ARN.
La chaîne polynucléotidique de l'ARNm est formée dans le noyau à côté d'un seul brin de la molécule d'ADN à l'aide de l'ARN polymérase. Lors de la synthèse de l'ARN, les deux brins d'ADN se séparent (Fig. 11-15). La sélection de brins d'ADN, pour la synthèse d'ARN, a lieu à l'aide de l'ARN polymérase I pour l'ARNr, de la polymérase II pour l'ARNm et de la polymérase III pour l'ARNt. L'ARN messager ainsi formé véhicule un message génétique avec une séquence de bases complémentaire et pénètre dans le cytoplasme à travers les pores nucléaires.
Un certain nombre de ribosomes cytoplasmiques (contenant l'ARN ribosomal et des protéines) sont fixés à la chaîne polynucléotidique de l'ARNm. Les ribosomes sont les sites où les chaînes polypeptidiques des protéines sont formées par la liaison linéaire de différents acides aminés.
La séquence et le nombre d'acides aminés sont spécifiques à différentes protéines; ceux-ci sont déterminés par la lecture précise de la séquence de bases de l'ARNm dans les directions 5 'bout à 3'. Vingt (20) acides aminés sont impliqués dans la biosynthèse des protéines. Avant la formation de la liaison peptidique, les acides aminés sont activés et liés à une extrémité de la molécule d’ARN de transfert spécifique (ARNt). La séquence de bases d'ARNt portant des acides aminés activés identifie la séquence de bases complémentaire de l'ARNm et est liée à celle-ci par des liaisons hydrogène jusqu'à la formation d'une chaîne polypeptidique de la protéine.
Par conséquent, l'ARNm, l'ARNr, l'ARNt et un certain nombre d'enzymes sont activement impliqués à différentes étapes de la biosynthèse de la protéine. The complicated process of biosynthesis from the polynucleotide chain of mRNA to the polypeptide chain of protein is known as translation (Fig. 11-16). The polynucleotide chain of mRNA may be monocistronic or polycistronic.
Genetic Codes:
Since bases of DNA or RNA and amino acids of proteins are arranged in linear sequence, there must be some co-relation between nitrogenous bases and amino acids. DNA or RNA presents four (4) bases, and primary structure of proteins is composed of twenty (20) amino acids. After laborious experiments Nirenberg and Matthaei in 1961 established that a sequence of three (3) bases of mRNA (and therefore of complementary DNA) codes for one amino acid.
Since three consecutive bases are specific for one amino acid, the possible number of combinations of four bases taken three at a time would be 4 3 or 64. Such triplet of nucleotide based is called a codon. Finally, all 64 codons are discovered specifying different amino acid. However, three codons such as UAG, UGA, and UAA do not code for any amino acid; hence these three are called nonsense or terminal codons and signal the termination of polypeptide chain.
Trois bases non appariées attachées à une boucle d'ARNt sont connues
comme anti-codons qui correspondent aux codons complémentaires de l'ARNm. Alors que les codons sont lus de l'extrémité 5 'à l'extrémité 3', les anticodons sont lus de la direction 3 'à 5'; comme indiqué précédemment, l'ARNt porte un acide aminé activé à une extrémité de la chaîne.
Le code génétique sur l'ARNm et les acides aminés pour lesquels ils codent.
Codon obéit à certains principes:
(a) Les codons ne se chevauchent pas et suivent une séquence stricte le long du brin polynucléotidique de l'ARNm.
(b) Ils sont universels et applicables à tous les organismes.
(c) Codons dégénératifs - Lorsque deux codons ou plus représentent le même acide aminé, ils sont dits sous forme dégénérative. GUU, GUC, GUA, code GUG pour Valine; UUU, code UUC pour la phényl alanine; UUA et UUG représentent la leucine. Dans la plupart des cas, les deux premières bases ne sont pas affectées et l’altération de la troisième base provoque une dégénérescence.
(d) Un codon ambigu ou erroné spécifie différents acides aminés. Dans des conditions normales, UUU signifie phényl alanine, mais en présence de streptomycine, il peut coder pour la leucine ou l'isoleucine.
(e) Codon d'initiation ou de départ - AUG code pour la méthionine et agit comme un signal d'initiation dans la synthèse de la chaîne polypeptidique. La séquence d'acides aminés dans la chaîne polypeptidique est connue comme la structure primaire de la protéine.
Le groupe amino libre à une extrémité de la chaîne est appelé extrémité N-terminale, et le groupe carboxyle libre à l'autre extrémité de la chaîne est appelé extrémité С. Chaque acide aminé de la chaîne s'appelle un résidu. Le résidu N-terminal est considéré comme le premier numéro et le résidu C-terminal comme le dernier numéro de la séquence d'acides aminés.
La méthionine dans le complexe d'initiation est formylée par des enzymes spécifiques de sorte que la liaison peptidique ne se produise pas à l'extrémité N-terminale. Deux codons, AUG et UGG ne représentent qu'un seul acide aminé; AUG pour la méthionine et UGG pour le tryptophane.
(f) codon terminal ou de non-sens. Trois codons tels que UAG, UGA et UAA ne codent aucun acide aminé. Les codons terminaux signifient la terminaison de la chaîne polypeptidique.
Concept actuel d'organisation du gène:
1. Comme mentionné précédemment, un gène est une partie d'une molécule d'ADN spécifique qui régule la synthèse d'une chaîne polypeptidique. Un gène typique est composé d'un brin d'ADN qui comprend une unité de transcription et une région promotrice.
L'unité de transcription est constituée de plusieurs segments d'exons qui dictent la formation de protéines, séparés par des segments d'introns non traduits en protéines. Un pré-ARN est formé à partir de l'ADN, puis les introns sont éliminés dans le noyau par un processus d'épissage post-transcriptionnel, de sorte que l'ARNm final qui entre dans le cytoplasme est constitué uniquement d'exons.
La région promotrice se situe sur l'extrémité 5 'de l'unité de transcription du gène. Il contient divers segments d’ADN qui précèdent l’unité de transcription du côté extrémité 3 ’au côté extrémité 5’ sous la forme de segments Specifier, Quantifier et Regulator. La séquence de base du segment spécifié inclut TATA (généralement appelé TATA Box), ce qui garantit que la transcription commence un point approprié. L'ADN-Z est un segment de la région du promoteur qui peut déterminer l'expression spécifique du tissu.
2. Modification post-traductionnelle. Une fois que la chaîne polypeptidique est traduite à travers l'ARNm, l'ARNr et l'ARNt, le produit protéique final est modifié par une combinaison de réactions comprenant l'hydroxylation, la carboxylation, la glycosylation ou la phosphorylation de résidus d'acides aminés. Un polypeptide plus grand est converti en une forme plus petite par clivage de liaisons peptidiques; ensuite, la protéine est repliée dans sa configuration complexe.
Une cellule eucaryote typique synthétise environ 10 000 protéines différentes au cours de sa vie. Les protéines synthétisées par les gènes peuvent être de trois types: enzymes, protéines structurelles et protéines régulatrices.
3. Les analyses cytogénétiques dans la taupe hydatidiforme, une tumeur ou un trophoblastique, suggèrent que l'ovule anormal perd son propre noyau et est fécondé par deux spermatozoïdes. Ainsi, le zygote contient deux pronuclei mâles, possédant entre eux au moins un chromosome X. Des membranes trophoblastiques se développent en cours de grossesse molaire, mais les embryons n'apparaissent pas.
Recombinaison:
Lors du croisement lors de la méiose, il se produit un échange de matériel génétique entre chromosomes homologues. Cela conduit à la recombinaison ou au brassage des gènes. Un des deux événements pourrait être observé en traversant. Les deux gènes différents qui étaient à l'origine situés sur le même chromosome d'une paire de chromosomes particulière pourraient être séparés l'un de l'autre et ensuite être distribués aux deux chromosomes homologues; ou l'un des deux gènes situés à l'origine dans chaque chromosome homologue pourrait être réuni sur le même chromosome.
Lorsque deux gènes différents sont situés sur la même paire de chromosomes, ils sont dits liés. Un croisement est plus susceptible de se produire entre les gènes d'un chromosome particulier qui sont éloignés les uns des autres que les gènes qui sont proches les uns des autres. On peut évaluer les distances relatives entre les gènes sur n’importe quel chromosome en déterminant la fréquence à laquelle le croisement a lieu entre ces gènes. La distance génétique entre deux locus sur un chromosome particulier est exprimée en centimorgan (cM). Deux loci sont distants de 1 cm, s'il existe une probabilité de 1% de croisement entre eux lors de la méiose. On estime qu'en moyenne 30 à 35 croisements par cellule se produisent pendant la méiose chez les hommes et peut-être deux fois plus pendant la méiose chez les femmes.
En déterminant la fréquence de recombinaison due au croisement entre les descendants, il est possible d’encadrer une carte de liaison chez l’homme avec le regroupement de gènes sur des chromosomes particuliers. (Vide ci-dessus, dans la localisation des gènes sur les chromosomes)
La recombinaison de fragments d'ADN peut être étudiée expérimentalement en permettant la fusion de cellules provenant de deux espèces différentes, puis leur mise en culture. Les cellules hybrides fusionnées contiennent une constitution chromosomique provenant des deux espèces et échangent des segments d'ADN lors de leur régénération et de leur division. Tous ces processus de régénération impliquent un échange aléatoire de séquences d'ADN, et finalement, la synthèse des protéines est modifiée de manière significative par rapport aux cellules ancêtres pré-fusionnées.
En 1972, Jackson et al. décrit les méthodes biochimiques pour couper des molécules d'ADN de deux organismes différents, en utilisant des enzymes de restriction, et pour recombiner les fragments afin de produire des molécules d'ADN hybride biologiquement fonctionnelles.
Par la suite, les scientifiques ont réussi à insérer les gènes des deux chaînes d’insuline dans une souche d’Escherichia Coli et, après isolement et purification, les chaînes A et В ont été reliées par des liaisons disulfure pour produire de l’insuline humaine. Avec la découverte de la technologie «ADN recombinant», un certain nombre de substances essentielles telles que l'insuline humaine, l'interféron, l'hormone de croissance humaine, la calcitonine et de nombreuses autres sont produites commercialement.
Mutation:
Un changement d'une paire de bases de la molécule d'ADN est appelé mutation génique (mutation ponctuelle). Comme les gènes sont responsables de la synthèse de la protéine par la transcription de l'ADN en ARN et la traduction de l'ARN en protéine, la mutation peut avoir les effets suivants sur la protéine correspondante:
(a) Le codon de triplet modifié peut coder pour le même acide aminé sans aucune modification de la protéine résultante. Environ 20 à 25% de tous les changements de base uniques possibles appartiennent à ce type.
(b) Dans environ 70 à 75% des cas, une mutation de base unique peut coder pour un acide aminé différent et aboutir à la synthèse d'une protéine altérée qui entraîne une perte réduite ou complète de l'activité biologique.
(c) Dans environ 2 à 4% des cas de mutation d'une seule base, le triplet peut signaler la terminaison d'une chaîne peptidique incapable de conserver une activité biologique normale.
(d) Dans de rares occasions, plus d'une base unique dans la séquence d'ADN peut être impliquée dans une mutation génique. En conséquence, le niveau d'une enzyme particulière peut être réduit car il n'est pas synthétisé ou synthétisé avec une activité réduite. Parfois, une mutation génique peut entraîner une synthèse accrue des enzymes avec une activité accrue.
(e) Dans certains cas de troubles génétiques, une protéine spécifique peut être synthétisée, mais la protéine reste fonctionnellement inactive. Cela se produit dans la plupart des cas d'hémophillie.
Normalement, l'appariement des bases dans la réplication ou la transcription a lieu sous la forme céto, où les combinaisons sont A = T (dans l'ADN), A = U (dans l'ARN), G = C. Mais dans un gène, un appariement de base de mutation se produit dans enolfrom, dans lequel les combinaisons sont A = C, G = T (dans l'ADN), G = U (dans l'ARN). Cet appairage inhabituel est connu sous le nom de tautomérisation.
Les mutations peuvent être spontanées ou induites par divers agents chimiques ou physiques, tels que le gaz moutarde, les rayons X, les rayons gamma du radium et d'autres atomes radioactifs. Les gènes mutants peuvent être hérités ou apparaître au hasard. L'un des exemples typiques de mutation génique est observé dans l'anémie falciforme, où la chaîne bêta de l'hémoglobine adulte contenant 146 acides aminés possède de la valine, au lieu de l'acide glutamique, en 6ème position.
Synthèse d'ADN dirigée par l'ARN:
À partir de l'étude des virus à ARN, Temin a suggéré en 1972 que le flux d'informations génétiques se produit parfois dans le sens inverse d'ARN à ADN à l'aide de la transcriptase inverse. Ces virus sont connus sous le nom de rétrovirus qui, lorsqu'ils sont introduits dans la cellule animale hôte, sont incorporés à la région spécifique du brin d'ADN nucléaire par un processus de recombinaison.
Ceci constitue la base de l'étude des oncogènes. Certaines régions de l'ADN dans les cellules normales servent de matrices pour la synthèse d'ARN et ce dernier agit à son tour en tant que matrice pour la synthèse d'ADN, qui est ensuite incorporé à l'ADN nucléaire. L'amplification résultante de certaines régions de l'ADN aide à la différenciation embryonnaire et éventuellement à la pathogenèse du cancer.
Types de gènes:
1. Le gène dominant exprime son trait physique ou biochimique, lorsque les gènes alléliques sont homozygotes ou hétérozygotes pour le trait. Cela suit les schémas héréditaires men- deliens et peut être observé à partir du registre généalogique de la famille. La taille est causée par le gène dominant. La constitution génétique d'un individu de grande taille peut être T: T ou T: t (T pour la taille, t pour la brièveté). La plupart des traits dominants sont exprimés en état hétérozygote (Fig. 11-17).
Les troubles génétiques causés par la mutation de gènes autosomiques dominants possèdent les caractéristiques suivantes:
(a) Le trait est transmis d'une génération à l'autre. Il a une transmission verticale. Chaque personne touchée a généralement un parent affecté. Parfois, le désordre peut apparaître soudainement en une génération. Cela peut résulter d'une nouvelle mutation; ou si le parent avec le gène anormal décédait au début de la vie avant que la maladie ne se manifeste, l'histoire de l'affection du parent peut être absente. Tel est le cas dans la chorée de Huntington, où la maladie s’exprime au milieu de la vie adulte.
(b) Lorsqu'un des parents est affecté, le risque d'avoir un enfant affecté est de 50%.
(c) Le trait étant autosomal, les deux sexes peuvent être également affectés. Certains gènes autosomiques sont exprimés préférentiellement chez un sexe. Ceux-ci sont appelés gènes limités au sexe. La goutte et la calvitie pré-sénile touchent principalement les hommes.
(d) Si la personne touchée épouse une personne normale, la moitié de leurs enfants sera touchée.
(e) Le degré d'expression d'un trait anormal peut varier selon les membres d'une même famille. Par exemple, dans la polyactyle, un membre montre un petit appendice ressemblant à une verrue sur le côté de la main, tandis qu'un autre membre présente un extra-doigt complet. Parfois, un gène, lorsqu'il n'est pas pénétrant, peut ne pas l'exprimer du tout. Si un enfant et un grand-parent ont la même maladie et que la génération moyenne ne montre aucune manifestation, on dit que la maladie a sauté d'une génération.
(f) Les membres non affectés d'une famille ne transmettent plus le trait.
2. Gènes co-dominants:
Lorsque les deux gènes alléliques sont dominants mais de deux types différents, les deux traits peuvent avoir une expression concurrente. Dans les groupes sanguins ABO, les gènes A et В sont tous deux dominants; lorsqu'ils occupent des loci identiques dans les chromosomes de l'homologus, le groupe sanguin AB est exprimé (Fig. 11-18).
3. Gènes récessifs:
Exprime le trait uniquement dans l'état homozygote, ce qui signifie que les deux allèles sont récessifs pour ce trait (Fig. 11-19). Par conséquent, suivant les principes mendéliens, la constitution génétique d’un individu court est t: t (t pour abréger).
Les maladies causées par la mutation de gènes autosomiques récessifs présentent les caractéristiques suivantes:
(a) La maladie est transmise par un couple qui est porteur d'un gène anormal mais qui sont en bonne santé car l'autre allèle est normal.
(b) Le modèle de transmission apparaît horizontal dans l'analyse généalogique car souvent les frères et sœurs sont affectés, alors que les parents sont normaux.
(c) Le risque d'avoir un enfant affecté (avec la double dose du gène anormal) pour un couple de porteurs est de 25%. Par conséquent, la plupart des couples de porteurs, s'ils étaient bien conseillés, ne courraient pas le risque d'avoir un autre bébé touché à moins que des établissements de diagnostic prénatal ne soient disponibles pour le trait.
(d) La plupart des anomalies métaboliques sont héritées en tant que traits autosomiques récessifs. Le statut hétérozygote d'un couple de porteurs (ayant un enfant atteint) peut être détecté biochimiquement dans plusieurs erreurs innées du métabolisme. Les niveaux d'enzymes chez les hétérozygotes sont environ 50% inférieurs à ceux du contrôle.
e) Étant donné que la maladie est autosomique, les deux sexes sont susceptibles d'être également affectés.
(f) Les parents d'individus présentant des traits autosomiques récessifs sont souvent liés, car les mariages entre parents proches (mariages de cousins) sont plus susceptibles de porter les mêmes gènes d'un ancêtre commun. Plus la maladie récessive est rare, plus la consanguinité est fréquente chez les parents des personnes touchées.
g) Si deux personnes homozygotes pour une condition récessive se mariaient et avaient des enfants, tous leurs enfants en seraient affectés. Mais ce n'est pas le cas dans tous les cas. Dans une famille, les deux parents étaient albinos (trouble récessif), mais leurs enfants étaient normaux. Un examen attentif du père révéla qu'il avait un type d'albinisme différent de celui de sa femme.
4. Gène porteur:
Le gène récessif hétérozygote joue le rôle de porteur qui peut être exprimé au cours des générations suivantes. Lorsque les deux parents sont grands hétérozygotes (T: t), la taille de la progéniture peut être telle que sur trois enfants, trois sont grands et un petit, dans une proportion de 3: 1. Un grand enfant est homozygote et les deux autres sont hétérozygotes.
5. Gènes liés au sexe:
Les gènes situés sur le chromosome X ou le chromosome Y sont appelés gènes liés au sexe. La mutation des gènes liés à l'X est plus courante et s'exprime principalement sous forme de traits récessifs.
Traits récessifs liés à (Fig. 11-20):
L'hémophilie, le daltonisme partiel, le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, la dystrophie musculaire de Duchenne sont des exemples de gènes récessifs mutants liés à l'X. Ces traits présentent les caractéristiques suivantes:
(a) La femme (XX) devient porteuse de la maladie lorsqu'un chromosome X contient un gène anormal, alors que le gène allélique d'un autre chromosome X est normal. Ainsi, les femmes n'expriment pas la maladie à l'état hétérozygote. D'autre part, lorsque le gène anormal implique la partie non homologue du chromosome X unique d'un mâle (XY), la maladie est exprimée chez cet individu car le gène défectueux n'a pas d'allèle correspondant dans le chromosome Y à contrecarrer. Par conséquent, le mâle affecté est appelé hémizygote. De manière générale, dans les traits récessifs liés à X, les femmes sont les porteurs et les hommes sont les victimes de la maladie.
b) Lorsque la mère est porteuse et que le père est en bonne santé, 50% des fils sont touchés par la maladie et les 50% restants sont normaux; 50% des filles sont porteuses de la maladie et les autres sont libres. Par conséquent, lorsqu'un garçon est hémophile, sa mère devrait être porteuse et 50% de ses sœurs sont porteuses de la maladie. Cependant, le frère en bonne santé ou la soeur sans porteur d'un individu hémophilique ne transmet pas la maladie à la génération suivante.
c) Lorsque la mère est porteuse et que le père est hémophile, la moitié des fils sont atteints et la moitié en bonne santé; la moitié des filles sont touchées et la moitié sont porteuses. Cela montre que les femmes peuvent être touchées par une telle combinaison parentale, mais la possibilité est faible, car l'homme hémophile meurt tôt avant d'atteindre la parentalité. La combinaison ci-dessus montre en outre qu'il n'y a pas de transmission d'homme à homme.
(d) Si les hommes affectés ne se reproduisent pas, le schéma généalogique d'un trait récessif lié à l'X a tendance à être oblique car il est transmis aux fils des sœurs porteuses des hommes affectés.
e) Dans de rares cas, une femme peut présenter un trait récessif lié à l'X. Ceci peut être expliqué comme suit:
(i) Elle pourrait être une femme Turner (XO);
(ii) L'aspect physiquement féminin est dû à la féminisation testiculaire avec les chromosomes XY;
(iii) La femme affectée peut avoir une mère porteuse et un père affecté; ou une mère porteuse et un père normal avec une nouvelle mutation affectant le chromosome X.
Traits dominants liés à l'X:
Ceux-ci sont observés dans le rachitisme résistant à la vitamine D et le groupe sanguin Xg. Les caractéristiques des traits dominants sont les suivantes: -
a) Un homme atteint transmet la maladie à toutes ses filles, mais à aucun de ses fils.
b) Les hommes et les femmes sont touchés, mais la maladie est moins grave chez les femmes.
Y-Iinked Héritage:
Ceci est également connu sous le nom d'héritage holandrique, où seuls les hommes sont affectés. Le mâle affecté transmet le trait à tous ses fils et à aucune de ses filles. La transmission d'homme à homme suggère un héritage lié à l'Y.
Le pina poilu et l’antigène d’histocompatibilité HY manifestent un héritage holandrique
Symboles utilisés dans l’arbre généalogique (Fig. 11-21):
Héritage dominant autosomique (Fig. 11-22)
Quelques exemples de traits autosomiques dominants
je. Achondroplasie;
ii. Ostéogenèse imparfaite;
iii. Brachydactylie, polydactylie, syndactylie;
iv. Pophyria vraie avec l'urine de porto due aux porphyrines;
v. Sexe limité, goutte et calvitie touchant principalement les hommes pré-séniles;
vi. La chorée de Huntington, apparaissant vers 50 ans ou après;
vii. Œdème angioneurotique;
viii. Hypercholestérolémie familiale;
ix. Diabète insipide;
X. Syndrome de Marfan, se manifestant par des extrémités allongées, une luxation du cristallin et des anomalies cardio-vasculaires;
xi. Syndrome de la rotule des ongles, se manifestant par une dystrophie des ongles, une absence de rotule et une néphropathie;
xii. Neurofibromatose multiple;
xiii. Bobine de polypose.
Quelques exemples de traits récessifs liés à l'X-
je. Haemophilita-Ceci est dû à la globuline antihémophilique fonctionnellement défectueuse.
ii. Daltonisme partiel-Il est exprimé par une incapacité à distinguer le rouge du vert.
iii. Dystrophie musculaire de Duchenne.
iv. Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase-Il se manifeste par une anémie hémolytique lorsqu’il est traité avec du primaquin, de la phénacétine, de la nitrofurantoïne, certains sulfonamides et de l’acide acétylsalicylique.
v. Féminisation testiculaire.
vi. Le syndrome de Hunter est dû à un déficit en enzyme induronosulfate sulfatase et se manifeste par une caractéristique du syndrome de Hurler, à l'exception du trouble de la cornée.
Héritage autosomique récessif (Fig. 11-22) 23):
Quelques exemples de traits autosomiques récessifs—
(1) Erreurs innées du métabolisme;
je. Acatalasia, due à une enzyme catalase déficiente; il conduit à une septicémie buccale;
ii. Albinisme, dépigmentation complète de la peau due à un déficit en tyrosinase;
iii. Alkaptonurie, dans laquelle les personnes affectées excrètent de l'urine de couleur foncée en raison de la présence d'acide homogentisique. Elle est causée par le manque d’enzyme acide homogentisique acide oxydase;
iv. La galactosémie, due à une carence en galactose-I-phosphate uridyl transférase, se manifeste par des vomissements et une diarrhée résultant d'une intolérance au galactose; il s'ensuit un retard mental, des cataractes et une cirrhose du foie;
v. Syndrome de Hurler, causé par un déficit d'enzyme iduronidase et se manifestant par un retard mental, des anomalies du squelette, une hépatosplénomégalie et une opacité de la cornée.
vi. Phénylcétonurie, due à un manque de phénylalanine hydroxylase et se manifestant par un retard mental, une peau de fée et l'épilepsie;
vii. Maladie de Tay-sachs due à un manque d'hexosaminidase et se manifestant par un retard mental, une cécité et des anomalies neurologiques.
(2) hémoglobinopathies:
je. Dans l'anémie falciforme, la chaîne bêta contient de la valine en 6ème position, à la place de l'acide glutamique. Les traits drépanocytaires hétérozygotes résistent mieux aux attaques du paludisme.
ii. La thalassémie majeure est exprimée chez les homozygotes et la thalassémie mineure chez les hétérozygotes.
(3) Immunoglobinopathies:
je. Certains des troubles immunologiques peuvent être dus à des traits autosomiques récessifs.
Héritage récessif lié à l'X (Fig. 11-24):
Facteurs génétiques dans certaines maladies courantes:
Diabète sucré:
Le diabète de stade précoce (IDDM juvénile) est plus prédisposé génétiquement que le diabète de stade tardif. Certains chercheurs suggèrent qu’il possède une transmission autosomique récessive, tandis que d’autres pensent qu’il possède une transmission multifactorielle. Chez les individus génétiquement prédisposés, les prédiabétiques sont reconnus par un taux sérique élevé d'anticorps anti-cellules d'îlots.
L'hypertension artérielle essentielle:
Il existe deux écoles sur les modes de succession; une école suggère qu'elle possède un héritage multifactoriel, tandis qu'une autre école pense que cela est dû à la mutation du gène dominant unique.
Cardiopathies ischémiques:
La cardiopathie ischémique précoce est due à l’hypercholestérolémie familiale, héritée comme un trait autosomique dominant. Dans la majorité des cas, la maladie est multifactorielle avec une héritabilité d’environ 65%.
Ulcère peptique:
L'ulcère duodénal est plus fréquent chez les individus du groupe О du sang et chez les non-sécréteurs de substance ABO. Quarante pour cent des ulcères peptiques possèdent une prédisposition héréditaire.
Schizophrénie:
Il est hérité sur une base multifatoriale avec une héritabilité d’environ 85%. Certains pensent qu'il est hérité en tant que traits autosomiques dominants.
Quelques terminologies utilisées en génétique
(1) génome:
Le génome indique l'ensemble des gènes, haploïdes dans les gamètes et diploïdes dans les cellules somatiques d'un individu.
(2) génotype:
Cela signifie la constitution génétique d'un individu qui est fixée au moment de la fécondation. Le génotype d'un individu de grande taille peut être T: T (homozygote) ou T: t (hétérozygote), ce qui peut être évalué par une analyse généalogique.
(3) Phénotype:
Cela signifie l'expression physique ou biochimique du génotype. Le phénotype est potentiellement variable et résulte de l'interaction entre le génotype et l'environnement dans lequel l'individu se développe et grandit. Il peut arriver qu'un individu avec le génotype T: T soit de petite taille. Cela est probablement dû à des troubles endocriniens ou nutritionnels qui inhibent l'action du génotype.
(4) Phenocopie:
Parfois, une modification de l'environnement produit un nouveau phénotype, qui ressemble beaucoup à l'apparence causée par un génotype spécifique. Cette forme de phénotype est connue sous le nom de phénocopie.
Gènes ou transposons sauteurs:
Ce sont des groupes d'éléments génétiques qui peuvent réellement se déplacer d'un endroit à l'autre et modifier ainsi ou supprimer la fonction de la région génétique cible. Les gènes sauteurs comprennent les pseudogènes, les rétrovirus et les oncogènes, et possèdent des séquences d’ADN qui sautent. Chaque gène sauteur a une répétition terminale courte, similaire et terminale de bases à chaque extrémité.
Chacun a la propriété de reconnaître une séquence spécifique sur l'ADN cible et génère une répétition directe de celle-ci. En venant à la séquence cible, les gènes mobiles produisent des ruptures asymétriques sur les brins opposés du duplex d'ADN et sont ensuite intégrées dans le site cible.
Les transposons contrôlent la mutation et la recombinaison et peuvent être responsables de l'amplification des gènes. Le statut fonctionnel des gènes sauteurs n’est toujours pas concluant.
Conseil génétique:
Chaque fois qu'un individu ou un couple présentant un trouble génétique demande conseil, le conseiller en génétique est confronté à trois problèmes;
a) établir le diagnostic précis (génétique ou environnemental) au moyen d'examens cliniques et de tests de laboratoire;
(b) discuter du pronostic et de la valeur de tout traitement possible;
c) Déterminer le risque de récurrence de la maladie dans une famille et étudier le cas échéant la détection du porteur.
Les études chromosomiques et les caryotypes sont indiqués dans les conditions suivantes;
(i) chez les nourrissons présentant des anomalies congénitales impliquant plusieurs systèmes;
(ii) en développement sexuel anormal;
(iii) Infertilité, avortements récurrents, etc.
Lorsque des défauts chromosomiques (numériques ou structurels) sont détectés avec des phénotypes anormaux, le traitement, le cas échéant, est symtomatique et non curatif.
Discussion sur le risque de récurrence dans une famille:
(1) Si les deux parents ont des chromosomes normaux, bien que l'enfant soit affecté d'une anomalie chromosomique (par exemple, la trisomie 21-Mongol), les parents peuvent être assurés que les risques de récurrence du même état affectant les futurs enfants sont moindres, car la cause de cette anomalie est non-disjonction dans la gamétogenèse impliquant en particulier une mère âgée, et le phénomène est principalement accidentel.
Si, toutefois, le caryotype du bébé mongol montre une translocation entre les chromosomes G et D (46) et que le caryotype de la mère en bonne santé présente des chromosomes translocalisés équilibrés, les parents doivent être informés du fait que des bébés mongols similaires pourraient se développer plus fréquemment au cours des grossesses suivantes.
(2) Chez une personne atteinte avec un gène dominant autosomique hétérozygote (par exemple, une achondroplasie), le risque de récurrence chez la progéniture est de 1 sur 2 (50%), à condition que le gène dominant soit complètement pénétrant.
(3) Dans les troubles autosomiques récessifs, lorsque les deux parents sont en bonne santé avec un gène récessif hétérozygote pour le même trait, le risque de récidive (disons, phénylcétonurie) parmi la progéniture est compris entre 1 et 4. Nous portons tous environ 3 à 8 gènes récessifs nuisibles., mais le risque d’expression d’un trouble autosomique récessif est rare, sauf dans les mariages consanguins. Lorsqu'un père phénylcétonurique se marie avec son cousin germain, le risque pour l'enfant affecté est d'environ 1 sur 12, tandis que dans le mariage avec une personne non apparentée, il est d'environ 1 sur 10 000.
(4) Dans le trouble récessif lié au sexe (par exemple, l'hémophilie) lorsqu'un garçon est touché, sa mère en bonne santé doit être porteuse et 50% de sa sœur doivent être porteurs de la maladie. La détection des porteurs est une tâche importante du conseiller en génétique. Lorsqu'un garçon atteint de la maladie liée à l'X (par exemple un daltonien partiel) engendre des enfants, toutes les filles sont porteuses et tous les fils sont normaux.
(5) Parfois, une personne cherche à savoir si elle sera atteinte de diabète sucré, ses deux parents étant atteints de diabète (trouble autosomique récessif).
Dans ce cas, outre l'analyse de la glycémie de l'individu, le titre en anticorps anti-cellules des îlots de son sérum permet de savoir s'il est prédiabétique. Il lui est alors conseillé de respecter les restrictions alimentaires.
Détection des transporteurs:
Les transporteurs peuvent être détectés par les méthodes suivantes: -
Tests biochimiques:
(1) faible niveau de catalase dans l'acatalasie;
(2) taux sérique élevé de créatinine kinase dans la dystrophie musculaire de Duchenne;
(3) réduit le facteur VIII dans l'hémophilie A;
(4) réduction du facteur IX dans l'hémophilie B;
(5) Réduction du glucose-6- phospate érythrocytaire dans le déficit en G-6-PD.
Amniocentasis:
(1) Détermination prénatale du sexe fœtal par une étude sur la chromatine sexuée;
(2) rapport lécithine-sphingomyéline du liquide amniotique pour la détection de la maturité pulmonaire du fœtus;
(3) Niveau d'alpha-fœtoprotéine du liquide amniotique pour la détection d'anencéphalie et de spina bifida ouvert.
Foetoscope:
L'utilisation du foetoscope pour la collecte de sang fœtal dans les vaisseaux ombilicaux facilite le diagnostic prénatal de l'anémie falciforme et de la bêta-thalassémie.
