Paludisme résistant: situation actuelle et stratégie de gestion

Paludisme résistant: Situation actuelle et stratégie de gestion!

par

SP Kalra, Naithani N, Rajat Kumar!

Introduction:

500 millions de personnes vivent dans des zones d'endémie palustre. Il y a 300 à 500 millions de nouveaux cas de paludisme chaque année. Chaque année, 1, 5 à 2, 7 millions de décès sont imputables au paludisme dans le monde. 200 à 300 enfants meurent toutes les heures. Entre 1981 et 1996, il y a eu 20 à 40 millions de décès dus au paludisme contre 2 millions de décès dus au VIH. Il s’agit de la deuxième cause de décès par maladies transmissibles, la tuberculose étant la plus fréquente.

Selon le rapport d'enquête NMEP (1995), la «moyenne nationale» du paludisme à Plasmodium falciparum (Pf) est passée de 9, 34% en 1972 à 34, 5%. L'incidence de Plasmodium vivax (Pv) est de 60 à 70%., infection mixte 4 à 8% et Pf 30 à 45%.

Les syndromes de paludisme compliqués tels que le paludisme cérébral représentent entre 2 et 5% des cas. La morbidité et la mortalité liées au paludisme sont principalement dues à la pharmacorésistance dans le contexte indien et au paludisme à la chloroquine résistant. Cependant, des résistances du Pf à d'autres antipaludéens et du PV à la chloroquine sont également rapportées.

La résistance aux médicaments:

L'OMS (1967) a défini la «résistance» comme étant la «capacité du parasite à survivre et / ou à se multiplier malgré l'administration et l'absorption d'un médicament à des doses égales ou supérieures à celles habituellement recommandées mais dans les limites de tolérance du sujet. '

Classement de la résistance:

une. Sensible: Élimination complète du film sanguin du parasite asexué dans les 6 jours suivant le début du traitement, sans recrudescence ultérieure dans les 28 jours.

b. Résistance R-1: Élimination du parasite asexué dans les 6 jours suivant le début du traitement, suivie d'une recrudescence dans les 28 jours.

c. Résistance au R-II: réduction marquée (> 75%) mais élimination moins complète de la parasitémie asexuée dans les 6 jours.

ré. Résistance au R-III: Réduction de moins de 75% de la parasitémie asexuée dans les 6 jours.

Résistance au Plasmodium:

La résistance aux antipaludéens a été observée pour la première fois en 1910, année où la résistance à la quinine avait été signalée au Brésil. En 1948, le proguanil n'a pas présenté la réponse thérapeutique attendue chez les patients atteints de paludisme à Pf et Pv en Malaisie. La pyriméthamine (du Venezuela en 1962), la mépacrine (de Thaïlande et d’Afrique dans les années 1980), la sulphadoxine-pyriméthamine (de Thaïlande, d’Asie du Sud-Est, d’Amérique du Sud et d’Afrique du Sud en 1980) et de Méfloquine ( de Thaïlande, de Birmanie et du Cambodge en 1988).

L’apparition d’une résistance à la chloroquine de souches de plasmodium était suspectée en Thaïlande en 1967 et confirmée dans le paludisme Pf en Colombie en 1969. En 1989, Rickmann KH et al. Ont signalé une souche de Plasmodium vivax résistante à la chloroquine provenant de Papouasie-Nouvelle-Guinée. Par la suite, Schwartz et al. (1991) d'Indonésie et CN (1994) de Mumbai ont également signalé des souches similaires.

Résistance aux médicaments en Inde:

La résistance à la chloroquine en Inde a été signalée pour la première fois en 1973 dans la région de Diphu, dans le district de Karbi Anlong, dans l'Assam. En 1974, un autre foyer résistant a été détecté dans le district de Nowgaon, également dans l'Assam. Par la suite, une résistance étendue à la chloroquine a été signalée dans l'Assam, l'Arunachal Pradesh, le Mizoram et le Nagaland.

Ces observations ont nécessité la surveillance de la sensibilité aux médicaments à plus grande échelle. Dans le cadre du programme de recherche opérationnelle de la Direction du PNEM, 13 équipes surveillent le statut de sensibilité de Pf à la chloroquine et à d'autres médicaments antipaludiques à partir de 1978. Une de ces équipes mène des essais de médicaments de substitution. De 1978 à la fin de 1998, ces équipes ont étudié 13 614 cas de P. falciparum.

Des études in vivo de pharmacorésistance avec la sulfimépyriméthamine ont montré une faible résistance à cette combinaison de médicaments dans les États du Nord-Est, le Bengale occidental, le district de Kolar dans le Karnataka, la ville de Madhya Pradesh et Tripura à Bhopal. Une résistance in vivo à la quinine aux taux de RI et de RIII a été rapportée chez le PHC de Sairang du district de Lunglei dans le Mizoram.

Des tests in vivo ont été menés avec de la chloroquine, de l’amodiaquine, une association de sulfa-pyriméthamine, de la quinine et de la méfloquine. Une résistance à la méfloquine a été observée dans le district de Surat dans 26, 3% des isolats, mais à East Godavari, un seul isolat a été étudié et s'est révélé résistant.

Antipaludiques utilisés dans le paludisme résistant:

Un antipaludéen idéal devrait avoir les propriétés suivantes:

(a) Il devrait avoir une fièvre rapide (FCT) et un délai d'élimination du parasite (PCT)

(b) Il devrait être efficace en dose unique.

c) Il ne devrait y avoir aucune résistance croisée entre les médicaments

(d) Cela devrait être bon marché.

(e) Il devrait avoir des effets secondaires minimes ou aucun

f) Il devrait être sûr pendant la grossesse et l’enfance.

Quinine:

La quinine est utilisée depuis plus de trois siècles. Il agit en interférant avec la fonction lysosomale et la synthèse d'acide nucléique du parasite. Les alcaloïdes de quinquina sont actifs contre toutes les espèces de paludisme, y compris les souches de Plasmodium falciparum (Pf) résistant à la chloroquine. La surveillance systématique de l'ECG n'est pas nécessaire lorsque la quinine est utilisée chez des patients présentant un cœur précédemment normal.

La dose de charge est de 20 mg / kg de sel de quinine dans 300 ml d’eau de dextrose, à perfuser pendant 4 heures, et doit être utilisé dans les infections graves. Alternativement, 5 à 7 mg / kg de sel peuvent être administrés par pompe à perfusion pendant 30 minutes. La dose d'entretien est de 10 mg / kg administrée toutes les huit heures. La durée totale du traitement par voie orale et parentérale est de 7 jours.

Quinidine:

La quinidine est plus active que la quinine, mais elle est aussi plus cardiotoxique et chère. La quinidine a un effet quadruple sur le coeur. Une surveillance électrocardiographique est nécessaire pour que le débit de perfusion puisse être réduit si l'intervalle QT corrigé est prolongé de plus de 25% de la valeur initiale. La dose de charge est de 10 mg / kg, administrée en 1 heure.

La dose d'entretien est de 0, 02 mg / kg / min sous surveillance ECG pendant 3 jours maximum. Les effets toxiques graves sur le système nerveux central et le système cardiovasculaire pendant le traitement antipaludique sont rares. La quinidine ne doit jamais être administrée par injection en bolus, car elle peut entraîner une hypotension fatale.

Sulfonamide (500 mg) et pyriméthamine (25 mg):

Ceci est efficace contre les pharmacorésistants Pf. Les sulfamides agissent sur les formes intra-érythrocytaires, tandis que la pyriméthamine agit sur la phase tissulaire primaire. Les sulfamides ont une action peu ou très négligeable sur les stades asexués de Pv. La dose est de trois comprimés à la fois (stat) chez l'adulte. La résistance à ce médicament est cependant répandue. Maloprim est une combinaison de dapsone (100 mg) et de pyriméthamine (25 mg). Il est indiqué pour une utilisation dans les médicaments résistants au Pf. La résistance à ce médicament est également répandue.

Méfloquine:

La méfloquine est un composé synthétique apparenté à la quinine. Il forme des complexes toxiques avec l'hème libre qui endommagent la membrane du parasite. Il est indiqué pour la chimioprophylaxie et le traitement de P. falciparum résistant aux médicaments. La dose (selon les recommandations de l'OMS) est de 15 mg / kg. Lorsque la dose dépasse 1 000 mg, il doit être administré en deux doses séparées à 8 heures d'intervalle. Le temps nécessaire à l'élimination de la fièvre (FCT) est de 64 heures. Il doit être évité chez les patients sous bêta-bloquants, pendant la grossesse et chez les patients épileptiques et psychiatriques. Cependant, il existe des rapports dans la littérature sur son innocuité pendant la grossesse.

Halofanterine:

L'halofantérine est plus active que la méfloquine. Il n'a aucune action contre les hypnozoïtes. Cependant, sa biodisponibilité orale est faible et variable. La dose est de 500 mg toutes les 6 heures pour 3 doses. Il est indiqué chez les patients présentant un intervalle QT anormalement prolongé. Il ne doit pas être présenté dans les cas de recrudescence précoce (dans les 28 jours) suivant le traitement par la méfloquine, car il potentialise les effets indésirables sur le cœur et le système nerveux central. Il est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Artémisinines (Qinghaosu):

Ses dérivés sont les plus rapides de tous les antipaludéens. Ils se concentrent dans les globules rouges parasités où ils produisent des radicaux libres qui endommagent la membrane parasitaire. Ils ont le FCT le plus court, de 30, 08 heures et le PCT de 40, 32 heures de tous les antipaludéens. Quatre composés ont été utilisés, à savoir l'artémisinine, l'artésunate, l'artéméther et l'artééther.

L'artésunate est 20 à 100 fois plus puissant que l'artéméther. Artémisinines et ses; les dérivés sont efficaces contre toutes les formes intra-érythrocytaires. Les effets anti-parasitaires sur les formes en anneau les plus jeunes les empêchent de se développer en formes pathogènes plus matures. Ils agissent rapidement et ne sont donc pas utiles pour la chimioprophylaxie. Ils ne sont pas efficaces contre les gamétocytes et les hypnozoïtes.

Les doses sont telles que mentionnées ci-dessous:

une. Artéméther: dose de charge de 3, 2 mg / kg IM le premier jour, suivie de 1, 6 mg / kg IM des jours 2 à 5.

b. Artésunate: 1 mg / kg (deux doses) IM / IV à un intervalle de 4 à 6 heures le premier jour, suivi de 1 mg / kg une fois par jour pendant 5 jours.

c. Arteether: La dose est de 150 mg de profondeur IM pendant 3 jours chez l'adulte seulement.

ré. Artmisinin: 10 mg / kg IV deux fois par jour le premier jour suivi de 10 mg / kg IV OD de 2 à 5 jours.

La dose de charge ne doit pas être administrée si de la quinine / quinidine a été administrée au cours des 25 heures précédentes ou si de la méfloquine a été utilisée au cours des 7 jours précédents. L'artésunate est l'action la plus rapide des composés disponibles. Des suppositoires d'artémisinine sont maintenant disponibles et sont aussi efficaces que le médicament par voie parentérale. Dans deux études comparatives récentes, un traitement à l'artéméther intramusculaire accélérait la clairance du parasite mais prolongeait (légèrement) le temps de récupération du coma, sans réduire significativement la mortalité par rapport à la quinine.

Les résultats confirment que l’artéméther est une alternative acceptable et bien tolérée à la quinine dans le paludisme grave, mais une évaluation finale de la mortalité devrait attendre une vue globale (méta-analyse) de celles-ci ainsi que d’autres études récentes. L'innocuité de l'artémisinine et de ses dérivés n'a pas été établie pendant le premier trimestre de la grossesse.

La recommandation de l’OMS pour le paludisme à JVIDR est la suivante: artéméther par voie orale, capsules de 40 mg pendant trois jours au minimum, avec une dose unique de méfloquine. Cette stratégie donne une réponse thérapeutique initiale rapide tout en protégeant les composés de l'artéméther de la résistance, puisque l'autre médicament antipaludique devrait éliminer le parasite résiduel.

Pyronaradine (Malaridine):

Il a été développé par l'académie chinoise de médecine préventive en 1970. Il inhibe la dégradation de l'hémoglobine par le parasite. Le premier essai clinique hors de Chine a été publié dans Lancet (1996). La FCT était de 3 jours et la PCT de 4 jours. La dose est un total de 1, 2 grammes, 0, 3 g IM ou IV, 2 doses espacées de 8 heures le premier jour et 0, 3 g OD les deuxième et troisième jours.

Malarone:

C'est une combinaison d'atovaquone (250 mg) et de proguanil (100 mg). Il a été introduit pour la première fois en Australie en 1998. La combinaison est synergique et très efficace. La dose est de 4 comprimés par jour pendant 3 jours.

Desferoxamine:

Il chélate le fer. Il améliore la clairance de P. falciparum. Utilisés seuls, les taux de recrudescence sont élevés. Il peut être associé à la quinine. Il accélère l'excitation chez les patients atteints de paludisme cérébral.

Bulaquine:

C'est un produit de recherche de CDRI Lucknow. Il agit sur la phase tissulaire persistante du Pv et est recommandé pour sa guérison radicale. La dose est de 25 mg une fois par jour pendant 5 jours.

Étaquine:

C'est un médicament nouvellement développé à action prolongée, à base de primaquine. Il sera peut-être bientôt disponible pour un traitement radical. Les autres anti-paludéens comprennent la tétracycline, la doxycycline, la clindamycine, la mépacrine, l'érythromycine, le benflumentol, l'hydroxypipraquine, les trioxanes, les tétraoxanes, les peroxydes et l'azithromycine.

Paludisme à pharmacorésistance multiple:

Les médicaments recommandés pour l’utilisation sont la méfloquine, l’halofantérine et la quinine avec tétracycline. Un traitement de trois jours à la clindamycine et à la quinine s'est avéré efficace dans les zones d'endémie mais les preuves de son efficacité chez les individus non immunisés sont suffisantes.

Médicament inversant la résistance:

Les inhibiteurs des canaux calciques comme la nifédépine et le vérapamil, les composés tricycliques et les inhibiteurs des récepteurs H 1 tels que la cyproheptadine peuvent surmonter efficacement la résistance à la chloroquine. Penfluridol annule la résistance à la méfloquine. Cependant, aucun essai clinique n'a démontré l'utilité pratique de ces médicaments aux fins énoncées.

Grossesse et Paludisme:

La grossesse diminue l’immunité au paludisme. Le paludisme grave est plus fréquent, ce qui entraîne une mortalité fœtale et maternelle élevée. L'hypoglycémie est une complication fréquente et redoutable qui doit être surveillée de près. La plupart des médicaments doivent être évités pendant le premier trimestre. Dans le cas où la vie de la mère est menacée, tout médicament peut être utilisé et la grossesse doit être interrompue. Les médicaments sécuritaires pendant la grossesse comprennent la chloroquine, la quinine et le proguanil.

Il a également été prouvé que la méfloquine était sans danger aux deuxième et troisième trimestres. La sulfadoxine-pyriméthamine est sans danger au deuxième trimestre seulement, car elle peut provoquer une hypertrophie du noyau si elle est utilisée au troisième trimestre. Les médicaments contre-indiqués incluent la primaquine et l'halofantérine.

Thérapie de soutien et traitement des complications:

Les manifestations cliniques du paludisme grave dépendent de l'âge. L'hypoglycémie, les convulsions et l'anémie sévère sont relativement plus fréquents chez les enfants. L'insuffisance rénale aiguë, la jaunisse et l'œdème pulmonaire sont plus fréquents chez l'adulte. Le paludisme cérébral, le choc et l’acidose, qui peuvent se terminer en arrêt respiratoire, peuvent survenir à tout âge. Les adultes sont plus vulnérables à la surcharge liquidienne et à l'œdème pulmonaire non cardiogénique. Cependant, la déshydratation et l'hypovolémie contribuent à l'hypotension et au choc (en particulier chez les enfants) et peuvent accélérer la FAR découlant d'une nécrose tubulaire aiguë ou de l'ATN (en particulier chez l'adulte).

Après réhydratation, le CVP doit être maintenu à environ 5 cm d’eau (pression d’occlusion de l’artère pulmonaire inférieure à 15 mm Hg). Lorsque la FAR hyper catabolique se développe en même temps qu'une autre preuve de dysfonctionnement d'un organe vital, la dialyse doit être commencée immédiatement.

Une hypoglycémie survient chez environ 8% des adultes et 25% des enfants. Une perfusion d'entretien de 5 à 10% de glucose doit être administrée à tous les patients. L'incidence des crises varie de plus de 80% chez les nourrissons à moins de 20% chez les adultes. Les convulsions doivent être traitées rapidement avec du diazépam par voie intraveineuse. '' Hemolysisis étendu et l'anémie se développe rapidement ”. Le sang doit être transfusé si l'hématocrite est inférieur à 20%. La transfusion de sang frais est préférable, en particulier en cas de saignements prononcés dus à la CIV ou à une ulcération de stress.

La transfusion d'échange doit commencer dès que la parasitémie dépasse 15%. On peut également envisager une parasitémie comprise entre 5 et 15%, lorsqu'il existe d'autres signes de mauvais pronostic. Les infections bactériennes sont courantes et peuvent entraîner une septicémie. Ceci devrait être traité avec les antibiotiques appropriés avec la correction hémodynamique.

Prise en charge de P. Falciparum compliqué:

En cas de résistance aux médicaments ci-dessus et en cas de paludisme grave et compliqué, le di-chlorhydrate de quinine est administré pendant 7 jours. Les femmes enceintes sont traitées avec la quinine IV à des doses appropriées. Il ne provoque pas l'avortement aux doses recommandées.

Utilisation de nouveaux antipaludéens par un médecin agréé:

La méfloquine pour les cas résistants de Pf uniquement au stade de l'anneau (pas seulement les gamétocytes) doit être délivrée sur ordonnance par un médecin agréé et qualifié, accompagné d'un rapport de laboratoire d'un parasitologue qualifié. L'artémisinine et ses dérivés sous forme injectable uniquement (afin de prévenir son utilisation abusive) sont disponibles uniquement dans les zones des foyers de résistants résistants à Pf. Une surveillance attentive de la distribution est nécessaire et même les médecins qualifiés et agréés doivent éviter toute utilisation aveugle de ces médicaments.

Chimioprophylaxie:

Les migrants temporaires, y compris les touristes se rendant dans les zones d’endémie et les femmes enceintes vivant dans des zones d’endémicité élevée, sont candidats à une prophylaxie.

Régime:

Zones sans résistance à la chloroquine:

Chloroquine 10 mg / kg, dose de charge et 5 mg / kg toutes les semaines pour une période maximale de trois ans.

Zones résistantes à la chloroquine:

Chloroquine 5 mg / kg par semaine avec Proguanil 1, 5 mg / kg par jour. La chimioprophylaxie doit commencer une semaine avant d'arriver dans les zones d'endémie palustre, pour les visiteurs et au deuxième trimestre pour les femmes enceintes. Il devrait être poursuivi jusqu'à un mois après l'accouchement en cas de grossesse ou de séjour dans une zone d'endémie et se terminer par un traitement radical.

Nouveaux objectifs de chimiothérapie:

Compte tenu de la capacité du parasite, le paludisme, à développer une résistance aux médicaments disponibles, il est impératif de développer de nouveaux et puissants antipaludéens.

Certains des médicaments susceptibles d'être introduits dans un proche avenir sont les suivants: -

une. WR-33063 (9-phénanthrène méthanol), qui a guéri 80% des volontaires avec des souches MDR.

b. WR-30090 (apparenté à WR - 33063), qui a guéri 90% des volontaires.

c. Les protéases du paludisme, nécessaires à la rupture et à la réinvasion des érythrocytes par les mérozoïtes et à la dégradation de l'hémoglobine par les trophozoïtes intra-érythrocytaires. Les inhibiteurs des protéases aspartiques et de la cystéine ont des effets synergiques sur l'inhibition de la croissance des parasites du paludisme en culture et peuvent constituer le schéma chimiothérapeutique le plus efficace.

ré. WR - 238, 605, un nouveau 8-amino-quinoléine est dix fois plus actif que la primaquine en tant que médicament hypnozoïcocide et possède également une activité schizonticide dans le sang. Les essais de phase I ont déjà été lancés.

Conclusion:

Il faudra plus que la mise au point de nouveaux antipaludéens pour lutter contre la menace mondiale du paludisme. Un effort multiple axé sur la lutte antivectorielle, la prévention de la transmission, la détection précoce et un traitement rapide serait nécessaire pour obtenir un semblant de lutte.

Cependant, le développement de médicaments restera toujours un élément important de cet effort de réduction de la morbidité et de la mortalité dues à cette maladie. La pharmacorésistance continuera d'être un problème pour l'avenir. Il est peu probable qu'un anti-paludéen idéal sans possibilité de résistance soit jamais fabriqué. L'utilisation responsable de nouveaux médicaments est essentielle pour qu'ils ne deviennent pas aussi compromis sur le plan clinique que la chloroquine aujourd'hui.