Hypersensibilité de type III et son mécanisme

Hypersensibilité de type III et son mécanisme!

Complexes antigène-anticorps (complexes immunitaires):

Des complexes antigènes-anticorps ou des complexes immuns se forment lorsque des anticorps se lient aux antigènes. Chaque molécule d'immunoglobuline peut se combiner avec deux antigènes identiques via les régions Fab.

Les molécules d'antigène solubles sont réticulées par des molécules d'anticorps pour former un réseau (figure 17.1).

Enlèvement des complexes immuns circulants:

Les complexes antigène-anticorps formés dans la circulation doivent être éliminés. Sinon, les complexes immuns peuvent s'accumuler dans la circulation et cette situation est néfaste pour l'hôte. La région Fc de l'anticorps lié à l'antigène active le système du complément classique, entraînant la formation de C3b. L'activation du complément par les complexes immuns aide à éliminer efficacement les complexes immuns de la circulation.

je. Les macrophages possèdent des récepteurs de surface pour les régions C3b et Fc de l'anticorps. Par les récepteurs C3b et les récepteurs Fc, les macrophages de la rate engloutissent les complexes immuns de la circulation et les dégradent.

ii. Les complexes immuns se lient également aux globules rouges via les récepteurs du complément CR1 situés sur la membrane des globules rouges. Les cellules réticulo-endothéliales du foie éliminent les complexes immuns liés aux globules rouges (Fig. 17.2A et B).

iii. L'activation classique du complément inhibe la formation de complexes immuns précipitants dans la circulation et l'activation de la voie alternative permet de solubiliser les complexes immuns déjà formés. Ainsi, la formation de plus grands réseaux de complexes immuns et le dépôt qui en résulte de ces plus grands réseaux dans les tissus sont évités.

Dépôt tissulaire de complexes immuns:

Tant que les complexes immuns sont présents dans la circulation, ils ne sont pas nocifs pour l'hôte. Les effets indésirables se produisent lorsque les complexes immuns se déposent dans les tissus. Une fois déposés dans les tissus, les complexes activent une variété de puissants médiateurs de l'inflammation, provoquant un afflux de neutrophiles et de monocytes sur le site de dépôt.

↓

Les neutrophiles et les monocytes tentent d’engloutir les complexes immuns.

↓

Au cours de leur tentative pour engloutir les complexes immuns, les phagocytes libèrent des produits toxiques provenant de métabolites de l'oxygène et de diverses protéases et enzymes, provoquant des lésions tissulaires autour du site de dépôt du complexe immun.

Les raisons du dépôt de complexes immuns dans les tissus ne sont pas clairement connues. De plus, le site de dépôt tissulaire des complexes immuns est différent dans différentes maladies (par exemple, dans le lupus érythémateux systémique, les complexes immuns se déposent principalement dans les glomérules des reins; dans la polyarthrite rhumatoïde, les complexes se déposent dans les articulations, alors que les reins sont épargnés).

Fig. 17.1: Formation de réseaux par des complexes immuns.

Un antigène peut avoir deux ou plus de deux épitopes à sa surface. Par conséquent, deux molécules d'anticorps ou plus peuvent se lier à un seul antigène. Chaque anticorps a deux bras Fab. Par conséquent, chaque molécule d'anticorps peut se lier à des épitopes sur deux molécules d'antigène. Ainsi, la liaison de nombreuses molécules d’anticorps avec de nombreux antigènes produit une formation de réseau.

Normalement, les complexes immuns sont éliminés par le système phagocytaire mononucléaire, en particulier dans le foie et la rate. Les complexes généralement plus grands sont rapidement éliminés en quelques minutes, tandis que les complexes plus petits circulent plus longtemps. Bien que les complexes immuns puissent persister plus longtemps dans la circulation, une persistance simple n'est généralement pas nocive; des problèmes surviennent quand ils se déposent dans les tissus.

Les facteurs responsables du dépôt de complexes immuns dans les tissus ne sont pas clairement compris.

je. La taille des complexes immuns peut jouer un rôle important dans le dépôt tissulaire des complexes immuns. Les très grands complexes (formés avec un grand excès d'anticorps) sont rapidement retirés de la circulation par les phagocytes et sont donc relativement inoffensifs.

Les complexes de petite et moyenne taille (formés d'un léger excès d'antigène) circulent plus longtemps et se lient moins avidement aux cellules phagocytaires. Par conséquent, il est suggéré que les complexes de petite taille formés avec un léger excès d’antigène pourraient être responsables du dépôt tissulaire de complexes immuns.

Les autres facteurs susceptibles d’influencer le dépôt tissulaire de complexes sont:

je. La charge des complexes immuns

ii. Valence de l'antigène

iii. Avidité de l'anticorps

iv. L'affinité de l'antigène pour divers composants tissulaires

v. La structure tridimensionnelle (réseau) des complexes immuns.

Mécanisme d'hypersensibilité de type III:

Les facteurs responsables du dépôt de complexes immuns dans divers tissus ne sont pas complètement connus. Les complexes immuns se déposent dans les glomérules rénaux, les articulations et les petits vaisseaux sanguins. Les complexes déposés dans les tissus activent la cascade classique du complément (via la liaison de CI à la région Fc de l'immunoglobuline dans le complexe).

L'activation de la voie du complément classique conduit aux événements suivants:

Figures 17.2A et B: Élimination des complexes immuns circulants (CIC) par les macrophages de la rate et du foie.

(UNE) La liaison de l'anticorps avec l'antigène (et la formation de complexes immuns) active la voie classique du complément. Les fragments de C3b formés lors de l'activation du complément tombent à la surface des antigènes. La membrane RBC possède des récepteurs pour C3b. Les molécules C3b à la surface des antigènes se lient aux récepteurs C3b sur la membrane des globules rouges.

Ainsi, les complexes immuns circulants sont liés aux globules rouges par les récepteurs C3b et C3b, et (B) à mesure que les globules rouges se déplacent dans les sinusoïdes du foie et de la rate, les macrophages bordant les sinusoïdes se lient aux régions Fc des CIC par les récepteurs Fc membrane des macrophages (les récepteurs du complément sur la membrane des macrophages se lient également aux composants du complément sur les CIC).

Le macrophage élimine les complexes immuns de la membrane des globules rouges et engloutit les CIC. Les CIC sont dégradés au sein du macrophage.

je. Infiltration de neutrophiles (par le biais de C5a, un fragment de complément chimiotactique) jusqu'au site de dépôt du complexe immun.

ii. Les neutrophiles attirés tentent d’engloutir les complexes immuns. Puisque les complexes se déposent sur les tissus, les neutrophiles ne peuvent pas engloutir les complexes. Par conséquent, les neutrophiles libèrent un certain nombre de substances (telles que les prostaglandines, les enzymes lysosomales et les radicaux oxygène libre) par le biais des complexes. Ces substances endommagent les tissus sur le site du dépôt du complexe immun (figures 17.3A à C).

Étant donné que les protéines sériques du complément sont utilisées, les taux de complément sérique sont généralement réduits dans les maladies à complexes immuns pendant la phase active de la maladie.

Figures 17.3A à C: Dépôt de complexes immuns circulants sur la membrane basale du glomérule du rein et dommages subséquents de la membrane basale induits par le complexe immun.

(A) Les anticorps spécifiques se lient aux antigènes dans la circulation et forment des CIC. Les CIC se déposent sur la membrane basale du glomérule du rein. En raison de la liaison antigène-anticorps, la voie classique du complément est activée et les fragments du complément qui se forment lors de l'activation du complément entraînent des dommages ultérieurs de la membrane basale.

Les fragments C3a et C5a agissent comme des chimiotaxines et attirent les neutrophiles vers le site de dépôt des CIC. (B) Le fragment C3b formé lors de l'activation du complément tombe sur la membrane basale. Le neutrophile attiré se lie au C3b par ses récepteurs C3b et (C) Le neutrophile tente d’engloutir les CIC et, au cours de ce processus, le neutrophile libère des enzymes protéolytiques et d’autres substances toxiques sur le site de dépôt des CIC, qui détruisent la membrane basale.

La région Fc de l'anticorps dans le complexe immun se lie au récepteur Fc des plaquettes et conduit aux événements suivants:

je. Les plaquettes s'accumulent et provoquent la coagulation du sang. Par conséquent, les petits vaisseaux sanguins sont obstrués par des caillots sanguins. L'éclatement de petits vaisseaux sanguins peut entraîner une hémorragie dans le site.

ii. Les plaquettes libèrent des amines vaso-actives et des facteurs de croissance des cellules tissulaires. Ces facteurs de croissance pourraient être responsables de la prolifération cellulaire constatée dans certaines maladies de complexes immuns telles que la polyarthrite rhumatoïde et la néphrite du lupus.

iii. Augmentation de la perméabilité vasculaire (via les anaphylotoxines C3a et C5a).

Les complexes immuns dans la circulation peuvent se déposer dans différents tissus et conduire à une inflammation à médiation par un complexe immunitaire au niveau des sites déposés.

je. Le dépôt de complexes immuns circulants dans les membranes synoviales des articulations provoque une inflammation des articulations (arthrite).

ii. Le dépôt de complexes immuns en circulation dans la membrane basale glomérulaire du rein provoque une glomérulonéphrite.

iii. Le dépôt de complexes immuns circulants dans les vaisseaux sanguins de la peau et d'autres organes entraîne une maladie appelée vascularite. Des études immuno-fluorescentes sur des tissus montrent des dépôts d'antigène, d'anticorps et de fragments du complément dans les lésions causées par le dépôt de complexes immuns.

Maladies à médiation immunitaire complexes:

Le terme "maladies à médiation par des complexes immuns" désigne un groupe de maladies supposées être médiées par le dépôt de complexes immuns dans les tissus.

La maladie sérique était la première maladie humaine, dans laquelle on pensait que les complexes immuns en circulation jouaient un rôle pathogène. Clemens von Pirquet et Bela Schick ont ​​décrit leur expérience (dans la monographie «Die Serumkrankheit») avec l'utilisation de la toxine antidiphtérique du cheval chez les enfants.

Ils ont découvert que 8 à 13 jours après l'injection sous-cutanée de sérum antidiphtérique de cheval, les enfants développaient fièvre, malaises, éruptions cutanées, arthralgie, leucopénie, lymphadénopathie et albuminurie.

Ils ont suggéré que le schéma réactionnel était dû à l'interaction de l'anticorps de l'hôte (formé dans les 8 jours suivant l'injection de sérum de cheval) avec les protéines sériques du cheval. Ils pensaient que cette interaction entraînait le dépôt de complexes antigène-anticorps dans les tissus, entraînant des lésions tissulaires. Mais la technologie permettant de prouver ce concept n’était pas disponible à ce moment-là.

Réaction d'Arthus:

La réaction d'Arthus peut être définie comme une zone localisée de nécrose tissulaire résultant d'une vascularite aiguë du complexe immunitaire habituellement provoquée dans la peau. (L'inflammation des vaisseaux sanguins s'appelle une vascularite.) En 1903, Nicholas-Maurice Arthus hyperimmunise le lapin avec une protéine.

Il a ensuite injecté la protéine par voie intra-cutanée chez le même lapin. Cela a provoqué une inflammation locale au site d’injection dans la peau, qui a évolué en ulcération nécrotique hémorragique de la peau. Les anticorps formés contre la protéine injectée se lient à l'antigène (injection intra-dermale) dans le derme et forment des complexes immuns. Les complexes immuns précipitent sous forme de dépôts focaux dans les vaisseaux sanguins et fixent le complément. Cela a entraîné une réponse inflammatoire à médiation par un complexe immunitaire localisée appelée réaction d'Arthus.

Une réaction arthus produit un œdème (et peut-être une hémorragie également) avec un contour mal défini. La zone touchée contient un antigène, des anticorps, des composants du complément, des neutrophiles, des monocytes, des plasmocytes et des plaquettes. Sur le site, les plaquettes peuvent s'agglutiner et provoquer un blocage vasculaire et une nécrose.

Cependant, les réactions d'Arthus sont rares chez l'homme. Chez l’homme, une réaction limitée d’Arthus se produit aux sites d’injection de l’allergène au cours du traitement de désensibilisation allergique, au cours de laquelle des injections répétées du même allergène sont administrées pendant plusieurs mois, voire plusieurs années.

Maladie du sérum:

La maladie sérique était une maladie courante à l’époque pré-antibiotique, lorsque les antisérums élevés chez les animaux étaient utilisés pour traiter un certain nombre de maladies infectieuses et de maladies toxiques. Par exemple, des doses massives de sérum antitétanique (élevé chez le cheval) ont été administrées à des personnes atteintes de la maladie du tétanos.

Les protéines de sérum de cheval injectées ont été reconnues comme antigènes étrangers par le système immunitaire de la personne traitée et des anticorps ont été formés contre les protéines de sérum de cheval. Ces anticorps se lient aux protéines sériques de cheval présentes dans la circulation et forment des complexes immuns circulants (CIC). Les CIC se sont déposés dans les tissus et ont activé le système du complément, entraînant des lésions tissulaires.

Les symptômes de la maladie sérique surviennent 7 à 10 jours après l'injection de sérum. Les patients souffrent de fièvre, d’une hypertrophie des ganglions lymphatiques, d’une douleur et d’un gonflement des articulations. La maladie sérique est une maladie spontanément résolutive qui se termine avec la formation d'un nombre croissant d'anticorps et la formation de complexes immuns en cas d'excès d'anticorps.

La maladie du sérum survient actuellement chez les patients transplantés recevant des perfusions intraveineuses de sérum de cheval en tant que source d'anticorps antilymphocytaires pour supprimer les rejets de greffe.

Maladie sérique d'origine médicamenteuse:

La plupart des médicaments sont de mauvais immunogènes, car ce sont de petites molécules dont le poids moléculaire est inférieur à deux mille. Cependant, le médicament peut agir comme un haptène en se combinant avec une protéine tissulaire chez l’hôte et induire une réponse immunitaire contre le complexe protéine-médicament hôte.

Les complexes immuns contenant le médicament se déposent sur les surfaces endothéliales de petits vaisseaux sanguins et activent la voie classique du complément, ce qui entraîne une réponse inflammatoire locale sur le site de dépôt des complexes immuns. Le dépôt de complexes immuns dans les petits vaisseaux sanguins provoque une vascularite.

La vascularite des petits vaisseaux sanguins dans les glomérules rénaux conduit à la présence de globules rouges et d'albumine dans l'urine. Purpura (mot latin pourpre) dans la peau en raison d'une hémorragie des vaisseaux sanguins dans la peau se produisent également. Les petits vaisseaux sanguins de la peau sont obstrués par des caillots sanguins. La biopsie cutanée montre le dépôt d'IgG et de C3 autour des petits vaisseaux sanguins.

Aujourd'hui, les causes les plus courantes de la maladie sérique sont les antibiotiques, en particulier la pénicilline et ses dérivés. La pénicilline agit comme un haptène. La pénicilline haptique se lie aux protéines de l'hôte et induit une formation rapide et forte d'anticorps, ce qui entraîne une réaction d'hypersensibilité de type III. Les autres médicaments à l'origine de la maladie sérique sont les sulfonamides, les thiouraciles, les hydantoïnes, l'acide p-aminosalicylique, la phénylbutazone, les thiazidiques et la streptomycine. Les antisérums et les produits sanguins étrangers peuvent également provoquer une maladie du sérum.

Pneumonite d'hypersensibilité (Aiveolite allergique extrinsique; EAA):

La pneumopathie d'hypersensibilité (HP) est une inflammation du parenchyme pulmonaire à médiation immunologique. Les parois alvéolaires et les voies respiratoires terminales sont affectées par l’inhalation répétée de diverses poussières organiques et d’autres agents. Un certain nombre d'agents sont impliqués en tant qu'agents étiologiques du poumon de l'agriculteur. De nombreux cas de HP impliquent une exposition aux actinomyces thermophiles. Le foin "moisi", l'ensilage, le grain et les oiseaux de compagnie sont les sources habituelles d'agents responsables.

Les sérums de la plupart des individus affectés présentent des anticorps précipitants contre les extraits de foin moisi et cette découverte suggère une réaction à médiation de type III. (Suite à l'inhalation de l'antigène, des complexes immuns se forment localement dans les poumons.) Cependant, de nombreuses évidences suggèrent que, dans l'HP, les mécanismes à médiation cellulaire jouent également un rôle important. La biopsie pulmonaire ne montre pas les caractéristiques de la vascularite, une image de l'inflammation à médiation par un complexe immunitaire.

La réaction précoce de HP est caractérisée par une augmentation du nombre de leucocytes nucléaires polymorphes dans les alvéoles et les petites voies aériennes. Par la suite, des cellules mononucléées s'infiltrent dans les poumons et forment des granulomes, ce qui suggère la survenue d'une réaction d'hypersensibilité de type retardée classique due à l'inhalation répétée d'antigènes.

L'examen des «précipitines sériques» par rapport aux antigènes présumés est un test de diagnostic important. Un traitement efficace dépend de l'identification et de l'évitement de l'antigène.

Formation de complexes immuns dans les troubles auto-immuns:

Dans les maladies auto-immunes, la production d'auto-anticorps se poursuit (en raison du stimulus auto-antigénique persistant). En conséquence, davantage de complexes immuns se forment et le dépôt de ces complexes dans les tissus est responsable d’une des complications importantes des troubles auto-immuns.

Lupus érythémateux systémique (LES):

Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune multisystémique associée à un certain nombre d'anomalies immunologiques. On pense que les complexes immuns formés dans le LES jouent un rôle critique dans la physiopathologie du LES. En SLE, le niveau de complexe immunitaire en circulation est augmenté. Puisque les composants du complément sont utilisés, le taux de complément sérique diminue.

L'atteinte rénale est une caractéristique fréquente et grave du LES. Soixante-quinze pour cent des patients atteints de LES ont une néphrite. Les complexes immuns se déposent dans les glomérules rénaux et provoquent une glomérulonéphrite. La glomérulonéphrite du complexe immun est caractérisée par «l'aspect granuleux (bosselé) des complexes immuns de la membrane basale».

Outre la formation continue de complexes immuns, une élimination défectueuse des complexes immuns par les macrophages du foie et de la rate peut également être responsable de l'augmentation du niveau des complexes immuns circulants et du dépôt de tissu qui en résulte dans le LES.

Formation du complexe immunitaire lors d'infections:

Certaines infections bactériennes, virales et parasitaires provoquent la production continue d'anticorps. Ceci entraîne à son tour une augmentation de la formation de complexes immuns circulants (complexe agent infectieux-anticorps). Ces complexes peuvent se déposer dans les tissus et endommager les tissus hôtes.

Les antigènes microbiens couramment impliqués dans la formation du complexe immun en circulation sont:

je. Streptococcus pyogenes (streptocoque du groupe A)

ii. Mycobacterium leprae

iii. Treponema pallidum

iv. Espèces de Plasmodium

v. espèces de trypanasomes

vi. Virus Epstien-Barr

vii. Virus de l'hépatite B

viii. Virus de la dengue hémorragique.

Glomérulonéphrite aiguë post-streptococcique:

La glomérulonéphrite aiguë post-streptococcique fait suite à des infections du pharynx ou de la peau (comme la gale) avec l'une des souches «néphritogènes» du streptocoque hémolytique du groupe AP. La biopsie rénale révèle une «glomérulonéphrite proliférative endo-capillaire diffuse». Les glomérules sont infiltrés de polymorphes et de monocytes. La microscopie par immunofluorescence révèle des dépôts d'IgG et de C3. La nature précise du système antigène-anticorps impliqué n'est pas connue. Il est fort probable que l’antigène soit dérivé du streptocoque du groupe A.

Endocardite bactérienne subaiguë:

Dans l'endocardite bactérienne subaiguë, les bactéries résident sur les valves cardiaques pendant une période prolongée. En conséquence, le système immunitaire est stimulé plus longtemps pour produire des anticorps contre la bactérie. Les complexes bactéries-anticorps sont piégés dans les glomérules et entraînent une glomérulonéphrite.

Paludisme:

Les infections paludéennes à répétition ou dues au Plasmodium falciparum peuvent entraîner le dépôt de complexes parasite-anticorps du paludisme dans les reins. La glomérulonéphrite qui en résulte peut entraîner une affection appelée syndrome néphrotique.

Principes généraux de traitement des maladies à médiation par un complexe immunitaire:

1. Réduction des réactions inflammatoires:

Les médicaments anti-inflammatoires (tels que l’aspirine), les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que l’indométhacine) et les corticostéroïdes sont utilisés pour réduire les réactions inflammatoires.

2. Suppression des réactions immunitaires:

Les corticostéroïdes et les immunosuppresseurs cytotoxiques (tels que le cyclophosphamide, le méthotrexate, l'azathioprinel) sont utilisés pour supprimer les réponses auto-immunes. Cependant, les toxicités dues aux médicaments immunosuppresseurs et aux infections survenant suite à l'immunosuppression créent elles-mêmes davantage de complications chez le patient.

3. Élimination des complexes immuns circulants (plasmaphérèse):

Le sang du patient est prélevé et centrifugé. Le plasma surnageant (contenant les complexes immuns et les anticorps) est jeté et le composant cellulaire est réinjecté au même patient. Ainsi, le nombre de complexes immuns en circulation responsables de la maladie est diminué.

La plasmaphérèse atténue les symptômes pour une durée plus courte seulement. Mais le processus auto-immun lui-même n'est pas abordé par la plasmaphérèse. Par conséquent, les symptômes et les signes réapparaissent tôt et le patient peut avoir besoin d'une plasmaphérèse répétée.