Syndromes neurologiques para néoplasiques

Syndromes neurologiques para néoplasiques!

Au cours de la première moitié du XXe siècle, de nombreux auteurs ont suggéré que plusieurs troubles neurologiques étaient liés à des tumeurs systémiques.

Dans les années 1980, des auto-anticorps spécifiques, réagissant à la fois avec les tumeurs et le système nerveux central, ont été détectés dans le sérum et le LCR. Certaines tumeurs du système non nerveux expriment certains antigènes qui sont des antigènes normaux du système auto-nerveux. Les réponses immunitaires induites contre ces antigènes tumoraux réagissent de manière croisée avec les antigènes normaux du système auto-nerveux et provoquent plusieurs troubles neurologiques. C'est une forme de «mimétisme moléculaire» (voir la discussion sur la sclérose en plaques).

Les antigènes normaux du système auto-nerveux qui sont exprimés de manière ectopique par des tumeurs situées à l'extérieur du système nerveux sont appelés «antigènes onconeuraux». En règle générale, les manifestations neurologiques précèdent le diagnostic de cancer chez de nombreux patients.

Habituellement, l'apparition subite de symptômes neurologiques est suivie d'une progression de semaines à mois, pour finalement atteindre un plateau de déficience neurologique. Des syndromes cliniques spécifiques ont été décrits, bien que des chevauchements considérables existent. Les patients peuvent présenter une encéphalite limbique, une encéphalite focale, une encéphalite du tronc cérébral, un dysfonctionnement du neurone moteur, une neuropathie sensorielle sub-aiguë, des dysfonctionnements autonomes ou un syndrome de myasthénie de Lambert-Eaton.

Le rôle des auto-anticorps dans la pathogenèse des maladies parano-néoplastiques n'a été démontré de manière concluante que dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton. Le rôle pathogène d'autres auto-anticorps dans les syndromes para-néoplasiques n'est pas connu, bien que les antigènes cibles soient exprimés à la fois dans les neurones et dans les tumeurs. Certains des anticorps anti-neuronaux peuvent être utilisés en tant que marqueurs diagnostiques de syndromes Para-néoplasiques particuliers et diriger la recherche de tumeurs spécifiques.

L'incidence du syndrome para-néoplasique n'est pas connue. L'évolution progressive du dysfonctionnement neurologique peut entraîner le coma et la mort chez quelques patients. De nombreux patients souffrent de troubles neurologiques graves. Aucune thérapie visant à supprimer la réponse auto-immune ne s'est avérée efficace. Un traitement réussi de la malignité associée par chirurgie ou chimiothérapie peut ralentir ou arrêter la progression du syndrome neurologique.

Le tableau 32.2 répertorie les auto-anticorps impliqués dans les troubles neurologiques parano-néoplasiques. Parmi ces auto-anticorps, des canaux calciques voltage-dépendants (VGCC) de type anti-Hu, anti-Yo et anti-P / Q ont été observés chez une grande série de patients. La valeur prédictive de ces auto-anticorps dans l'identification de types particuliers de syndromes neurologiques et de cancers est bien établie. Ces anticorps sont généralement détectables dans le sérum et le LCR.

Le PNNS n'est pas provoqué par une métastase tumorale dans le tissu nerveux, des infections opportunistes, des complications du traitement de la tumeur ou la malnutrition. L’apparition de la PNN peut être dramatique et se manifester de manière subtilement au fil des semaines, voire des jours, provoquant des symptômes pouvant être profondément invalidants.

Certains PNNS sont associés à un type particulier de tumeurs; et une tumeur peut être associée à plusieurs PNNS (par exemple, les CPPC sont associés à de nombreuses tumeurs, y compris l'encéphalite limbique, l'ataxie cérébelleuse, l'opsoclonusmyoclonus, la myélopathie nécrotique, la neuropathie sensorielle, la neuropathie autonome, et la LEMS.

Le diagnostic de PNNS chez un patient repose sur les caractéristiques suivantes:

je. Présence d'un syndrome neurologique paranéoplasique clinique reconnu.

ii. Exclusion d'autres troubles liés au cancer.

iii. Des études appropriées, telles que la détection d'anticorps spécifiques et des études neurologiques pour définir la distribution anatomique de la maladie.

Encéphalite limbique:

L'encéphalite limbique survient dans de nombreux PNNS. L'encéphalite limbique peut survenir seule ou peut être confondue avec des syndromes qui impliquent également le tronc cérébral, le cervelet, la moelle épinière et les ganglions de la racine postérieure. Les patients présentent des convulsions, une confusion, des syndromes psychiatriques (agitation, hallucinations, dépression, anxiété et changements de la personnalité) ou une grave perte de mémoire à court terme.

Les rémissions sont rares et des exacerbations peuvent survenir. L'encéphalite limbique est le plus souvent associée au CPPC et moins fréquemment au cancer du testicule, au thymome, à la maladie de Hodgkin, au cancer du sein, au cancer du côlon et au cancer de la vessie. Certains cas d’encéphalite limbique n’ont pas de cancer associé.

Des auto-anticorps anti-Hu sont présents dans le sérum et le liquide céphalo-rachidien de nombreux patients atteints d'encéphalite para-néoplasique limbique. Patients atteints d'encéphalite limbique
et / ou l'encéphalite du tronc cérébral et le cancer des testicules peuvent comporter des anticorps IgG sériques se liant à Ma2 (protéine cytoplasmique et nucléaire de 40 KD), exprimée à la fois dans les tissus cérébraux et dans les tumeurs testiculaires.

Dégénérescence cérébelleuse para-néoplasique:

Quatre-vingt-dix pour cent des cas de dégénérescence cérébelleuse para-néoplasique se produisent avec un CPPC, un lymphome de Hodgkin, un cancer du sein ou de l'ovaire. Les patients présentent généralement l’apparition subaiguë d’un trouble pan-cérébelleux consistant en un nystagmus, une ataxie occulomotrice, un discours dysarthrique et une ataxie des membres et de la démarche. Les symptômes progressent généralement sur plusieurs semaines et finissent par se stabiliser, laissant le patient gravement handicapé. Il y a une perte diffuse de cellules de Purkinje. Une perte neuronale dans la couche de cellules granulaires et des noyaux cérébelleux profonds peut également survenir. Le brassard périvasculaire a été observé dans le cervelet et les leptoméninges.

La PCD peut être associée à des anticorps anti-récepteurs IgG anti-Yo, anti-Tar ou anti-glutamate (mGluRl) dans le sérum et dans le LCR. Les antigènes Yo sont exprimés dans le cytoplasme des cellules de Purkinje (Golgi) et les dendrites proximales mais pas dans le noyau. Les syndromes de DPC s'améliorent rarement après le traitement.

Opsoclonus-Myoclonus paranéoplasique:

Le trouble paranéoplasique opsoclonus-myoclonus (POM) est appelé «syndrome des pieds danseurs des yeux dansants». Les mouvements oculaires oclonaux sont des saccades conjuguées involontaires, de haute amplitude, arythmiques, multidirectionnelles. Ce syndrome peut survenir seul ou en tant que composant d'autres PNNS, notamment l'encéphalite limbique ou du tronc cérébral. La MOP survient chez 2% des jeunes enfants atteints de neuroblastome et peut précéder la découverte du néoplasme. 50% des enfants atteints de MOP ont un neuro blastome. Des anticorps dirigés contre des neurofilaments ont été décrits.

Chez l'adulte, des syndromes opsocloniques / myocloniques peuvent survenir en association avec des néoplasmes du poumon (anticorps anti-Hu), du sein (anticorps anti-Ri), du thymus, des cellules lymphoïdes, des ovaires, de l'utérus et de la vessie. Le clonazépam et / ou le valproate peuvent être utiles pour le contrôle symptomatique des opsoclonies et des myoclonies.

Rétinopathie associée à un carcinome:

Chez les patients atteints de rétinopathie associée à un carcinome (CAR), une perte de vision (unilatérale ou bilatérale, symétrique ou asymétrique) se produit de manière graduelle ou progressive, sur des semaines ou des mois. Les segments interne et externe des tiges et des cônes sont gravement endommagés et la dégénérescence de la couche nucléaire externe est généralisée.

La CAR survient principalement avec CPPC (90%), mais peut également se produire avec le mélanome et les néoplasmes gynécologiques. Chez les patients présentant des anticorps IgG polyclonaux CAR / SCLC, ils sont dirigés contre la récupine, une protéine de liaison au calcium rétinienne spécifique du photorécepteur rétinien de 23 KD. Les glucocorticoïdes produisent une amélioration légère à modérée chez la plupart des patients.

Myopathie para-néoplasique:

La myopathie para-néoplasique est une maladie rare qui se présente sous la forme d’un choc aigu de la colonne vertébrale. Le dysfonctionnement de la moelle épinière est ascendant et progresse rapidement. Des néoplasmes (lymphome, leucémie ou cancer du poumon) peuvent être détectés chez le patient soit avant le développement de la myopathie, soit après le développement de la myopathie.

Syndrome de personne raide:

Peu de patients atteints du syndrome de la personne raide ont des néoplasmes associés tels que cancer du sein, CPPC, thymome, maladie de Hodgkin et cancer du côlon. Des anticorps IgG dirigés contre l'amphiphysine ont été détectés dans le sérum de certaines patientes atteintes du syndrome de la personne raide, principalement celles atteintes d'un cancer du sein.

Neuropathie sensorielle subaiguë:

La neuropathie sensorielle subaiguë (SSN) se manifeste par un engourdissement et une douleur évoluant progressivement de 1 à 8 semaines. Le SSN peut se produire de manière isolée. Cependant, le SSN est généralement associé à des signes du système nerveux central, allant du nystagmus léger à l'encéphalopathie sévère. Les anticorps sériques IgG anti-Hu qui se lient à la famille des protéines nucléaires Hu (35-40 KD) sont caractéristiques du SSN et sont utiles pour le diagnostic. Le SSN avec des anticorps anti-Hu est presque toujours associé au néoplasme, en particulier au cancer du poumon à petites cellules.

Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton:

Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS) est une maladie auto-immune. Environ 50% des patients atteints du LEMS ont des néoplasmes associés. Des anticorps IgG sériques dirigés contre les canaux calciques voltage-dépendants P / Q (VGCC) des terminaisons nerveuses motrices sont retrouvés chez environ 90% des patients atteints de LEMS et 100% des patients atteints de LEMS associé à un néoplasme. Les molécules de VGCC peuvent être exprimées par les tumeurs et les auto-anticorps peuvent être induits contre les molécules de VGCC tumorales. La résection chirurgicale de la tumeur entraîne une libération accrue d'acétylcholine par les extrémités présynaptiques.

Myasthénie grave:

La myasthénie est associée au thymome chez 10 à 15% des patients. Les cellules de type musculaire (cellules myoïdes) dans le thymus portent des récepteurs de l’acétylcholine à la surface. Les récepteurs de l’acétylcholine sur les cellules myoïdes peuvent servir d’auto-antigènes et déclencher la formation d’anticorps dirigés contre les récepteurs de l’acétylcholine.

Anticorps anti-Hu:

L'anticorps a été nommé anti-Hu en l'honneur du premier patient chez qui il a été détecté. Anti-Hu est un anticorps IgG se liant au complément polyclonal. L'anticorps réagit avec les antigènes situés dans le noyau des neurones et le cancer du poumon à petites cellules (CPPC), en épargnant le nucléole et le cytoplasme. L'analyse par transfert Western, utilisant des lysats nucléiques neuronaux humains ou de rat, donne une bande triple dans les régions de 38 à 40 KD.

Les anticorps sériques anti-Hu sont détectés à des titres plus élevés (> 1: 500) chez les patients atteints d'encéphalomyélite paranéoplasique et de neuropathie sensorielle (PEM / SN) et de CPPC. Dans la plupart des cas, les troubles neurologiques apparaissent avant (environ 4 mois) la détection du cancer.

Des titres bas d'anticorps anti-Hu sont détectés chez environ 15% des patients atteints de CPPC sans aucun symptôme neurologique. PEM / SN représente un trouble neurologique multifocal impliquant plusieurs zones des systèmes nerveux central et périphérique, produisant une combinaison de signes cérébraux, cérébelleux, du tronc cérébral et de la moelle épinière.

Quatre antigènes de Hu ont été clonés:

HuD, HuC, Hel-N1 et Hel-N2. Ces antigènes appartiennent à une famille de protéines neuronales humaines se liant à l'ARN, homologues de la protéine de vision anormale létale embryonnaire de Drosophila (une mouche), impliquée dans le développement normal du système nerveux central de Drosophila. Il est probable que les anticorps anti-Hu peuvent modifier la production de ces protéines, ce qui peut être essentiel pour le développement, la maturation et le maintien du système nerveux des vertébrés.

Anticorps anti-yo:

Les anticorps anti-Yo sont des anticorps IgG polyclonaux fixant le complément. Les anticorps anti-Yo ont été détectés pour la première fois chez deux patients atteints de dégénérescence cérébelleuse (CPD) et de carcinome de l'ovaire. La PCD avec des anticorps anti-Yo survient chez les femmes atteintes de néoplasmes mammaires ou ovariens. L'apparition d'un trouble neurologique est sub-aiguë (sur plusieurs semaines ou plusieurs mois) et se caractérise par un dysfonctionnement pan-cérébelleux se manifestant par une ataxie des troncs et des membres, un trouble de l'élocution et un nystagmus.

Immunohistochimie indirecte:

Les anticorps anti-Yo provoquent une coloration granulaire grossière du cytoplasme des cellules de Purkinje et des dendrites proximales des sections cérébelleuses humaines ou de rat; et la coloration épargne le noyau. Dans le transfert Western, les anticorps anti-Yo produisent deux bandes à 32-34 KD et à 62-64 KD d'extraits de cellules de Purkinje ou d'extraits cérébelleux.

Les anticorps anti-Yo se lient aux agrégats de ribosomes, à l'appareil de Golgi et au réticulum endoplasmique granulaire des cellules de Purkinje. Les gènes de deux antigènes Yo ont été clonés et les produits géniques sont appelés protéines liées à la dégénérescence cérébelleuse CDR1 (CDR-34; 34 KD) et CDR2 (CDR-62; 62 KD).

Anticorps anti-Ri:

Les anticorps anti-Ri sont des anticorps anti-neuronaux qui réagissent avec tous les noyaux neuronaux du SNC, sauf avec les noyaux des ganglions de la racine dorsale. Des anticorps anti-Ri ont été signalés chez des patientes présentant une ataxie et une opsoclonose para-néoplasiques (trouble du mouvement de l'œil caractérisé par des saccades involontaires, conjuguées et multidirectionnelles) associées à un carcinome du sein.

Dans le Western Blot d'extraits neuronaux, les anticorps anti-Ri réagissent avec deux bandes à 55KD et 80KD. Les séquences qui codent pour la protéine neuronale reconnue par les anticorps anti-Ri ont été clonées et la séquence protéique recombinante de la séquence clonée est appelée «Nova». Cette protéine est homologue à la protéine de liaison à l'ARN hnRNPK.

Anticorps anti-amphiphysine:

Des anticorps anti-amphiphysine ont été détectés dans le sérum de femmes atteintes du syndrome parano-néoplasique de la personne raide et du cancer du sein. Des anticorps anti-amphiphysine ont également été signalés chez des patients présentant des troubles paranéoplasiques et un carcinome pulmonaire à petites cellules (CPPC). L'amphyphysine est une protéine associée aux vésicules synaptiques de 128 KD.

Anticorps anti-CV2:

Des anticorps anti-CV2 sont détectés chez des patients présentant une ataxie subaiguë et un carcinome ou thymome pulmonaire à petites cellules. Le syndrome neurologique principal est un syndrome cérébelleux sous aigu, bien que peu de cas soient atteints d'encéphalite limbique ou de syndrome myasthénique de Lambert-Eaton.

Sur des coupes de tissu cérébral adulte, les anticorps anti-CV2 marquent le cytoplasme des oligodendrocytes; et les anticorps réagissent avec une protéine de 66 KD du cerveau de rat nouveau-né lors du transfert de type Western. L'antigène (protéine oligodendrocyte para-néoplasique de 66 KD-POP66) est spécifiquement exprimé par une sous-population d'oligodendrocytes et non par les neurones.

Anticorps anti-ta:

Les anticorps anti-Ta sont détectés chez les patients atteints d'encéphalite limbique et du tronc cérébral associée au cancer du testicule. Les anticorps anti-Ta reconnaissent une protéine neuronale de 40 KD présente dans le noyau et le cytoplasme des neurones. Les anticorps anti-Ta ont permis le clonage de la protéine Ma2, qui est exprimée à la fois dans les tumeurs du cerveau et des testicules de patients atteints d'encéphalite limbique Para néoplasique et d'anticorps anti-Ta. La fonction de la protéine Ma2 n'est pas connue.

Anticorps anti-tr:

Des anticorps anti-Tr ont été mis en évidence dans certains cas de maladies cérébelleuses paranéoplasiques associées à la maladie de Hodgkin. Les anticorps anti-Tr colorent en pointillés le cytoplasme des cellules de Purkinje et les neurones de la couche moléculaire du cerveau. aucune réactivité n'est détectable par immunoblots.