Auto-tolérance du système immunitaire: Induction dans les lymphocytes T et les lymphocytes B

Auto-tolérance du système immunitaire: Induction dans les lymphocytes T et les lymphocytes B!

La fonction principale du système immunitaire est de détecter et de détruire les agents étrangers qui entrent dans l'hôte. Généralement, les lymphocytes reconnaissent les molécules de peptide des agents étrangers en tant qu’antigènes.

Les lymphocytes reconnaissent les peptides antigènes étrangers par le biais de la structure tridimensionnelle des peptides antigènes. Cependant, les cellules des tissus hôtes sont également constituées de peptides. Par conséquent, le lymphocyte peut reconnaître son propre peptide cellulaire en tant qu'antigène étranger et développer une réponse immunitaire contre l'auto-peptide, entraînant la destruction des cellules hôtes.

Auto-immunité est le terme utilisé pour désigner le développement de réponses immunitaires contre les auto-antigènes (auto signifie «auto»). De telles réactions auto-immunes contre les peptides de l'hôte doivent être évitées. Par conséquent, il devrait exister un mécanisme / des mécanismes permettant au système immunitaire de différencier les auto-peptides des non-auto-peptides (étrangers), de sorte que les réactions immunitaires ne soient dirigées que sur des non-auto-peptides, alors qu’il n’ya pas de réaction contre les auto-peptides. Le phénomène de non-réactivité immunologique contre les auto-antigènes est appelé auto-tolérance.

Paul Ehrlich a compris que le système immunitaire pouvait attaquer ses propres tissus. Il a inventé le terme «horror autotoxicus» pour décrire les conditions dans lesquelles les tissus de soi sont attaqués par le système immunitaire. Au cours des années 1960, on pensait que des lymphocytes capables d'attaquer des auto-antigènes (appelés lymphocytes auto-réactifs ou lymphocytes auto-réactifs) étaient détruits au cours du développement des lymphocytes dans le thymus et que tout échec dans l'élimination de tels lymphocytes auto-réactifs pouvait provoquer une «auto-immunité». '.

Plus tard, la présence de lymphocytes autoréactifs réactifs chez des individus en bonne santé a été observée; et malgré la présence de lymphocytes autoréactifs, les individus étaient apparemment en bonne santé et ne développaient pas d'auto-immunité.

Ces résultats suggèrent que tous les lymphocytes auto-réactifs ne sont pas détruits lors du développement des lymphocytes dans le thymus et que certains lymphocytes auto-réactifs échappent à la destruction dans le thymus. Si oui, comment expliquer la présence de lymphocytes auto-réactifs chez des individus en bonne santé?

Il est suggéré que les lymphocytes autoréactifs des individus en bonne santé soient réduits au silence (on parle d'anergie) ou supprimés par certains mécanismes, de sorte que l'auto-immunité ne se développe pas. Si l'anergie ou la suppression des lymphocytes auto-réactifs se brise, les lymphocytes auto-réactifs attaquent leurs propres tissus et entraînent une auto-immunité.

Les lymphocytes T sont produits à partir des cellules souches pleuripotentielles de la moelle osseuse et se développent ensuite dans le thymus.

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À mesure que les cellules T se développent dans le thymus, il se produit un réarrangement aléatoire des gènes du récepteur des cellules T (TCR) dans les cellules T. Le réarrangement des gènes de TCR entraîne la formation de différents TCR capables de se lier à différents peptides antigènes. En raison du réarrangement aléatoire des gènes de TCR, des TCR capables de se lier à des peptides étrangers ainsi qu'à des auto-peptides (c'est-à-dire des auto-antigènes) sont produits.

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Ensuite, les cellules T ayant des TCR pour les antigènes étrangers sont autorisées à se développer en tant que cellules T matures; alors que les lymphocytes T dont les TCR sont des auto-antigènes sont éliminés, de sorte qu'il n'y a pas de réponse immunitaire contre les auto-antigènes. Les lymphocytes capables de réagir avec les auto-antigènes sont supprimés par clonage.

Mais les mécanismes exacts derrière la suppression clonale ne sont pas connus. Toute anomalie dans la génération et le maintien de la tolérance de soi a été considérée comme responsable de l'auto-immunité.

Parmi les cellules immunitaires, seules les cellules T et les cellules B sont porteurs de récepteurs d'antigènes. Les réponses immunitaires contre les antigènes commencent après la reconnaissance des antigènes par les récepteurs des cellules T (TCR) et les récepteurs des cellules B (immunoglobulines de surface). Par conséquent, l'induction de tolérance se produit au niveau des cellules T et des cellules B.

Induction d'auto-tolérance dans les lymphocytes T:

La tolérance immunologique fait référence à un état de non-réponse spécifique à un antigène particulier (en d'autres termes, les réponses immunitaires ne se développent pas contre un antigène spécifique, de sorte que les cellules portant cet antigène ne sont pas détruites). La tolérance est spécifique à l'antigène. La tolérance à un antigène est induite par une exposition préalable de lymphocytes à cet antigène. L'aspect le plus important de la tolérance est la tolérance à soi-même, ce qui empêche le système immunitaire de mener une attaque immunitaire contre lui-même.

De nombreuses expériences ont montré que les réponses des cellules T immatures et des cellules T matures différaient lors de la liaison à l'antigène.

je. Lorsque l'antigène se lie aux lymphocytes T immatures, les lymphocytes T immatures sont soit supprimés, soit anergisés; et par conséquent, aucune réponse immunitaire ne se produit contre l'antigène (la tolérance à l'antigène s'est développée).

ii. Au contraire, lorsque l'antigène se lie aux cellules T matures, les cellules T matures sont activées contre l'antigène; et par conséquent, des réponses immunitaires sont induites contre l'antigène.

On peut faire en sorte que les lymphocytes T soient tolérants aux auto-antigènes dans le thymus ou après le départ des lymphocytes T du thymus vers la périphérie. L'induction d'auto-tolérance des cellules T en développement dans le thymus est appelée induction de tolérance centrale dans les lymphocytes T. L'induction de tolérance des lymphocytes T matures à la périphérie est appelée induction de tolérance des lymphocytes T périphériques.

Induction de la tolérance centrale dans les lymphocytes T:

Les cellules T reconnaissent les peptides antigènes via les récepteurs des cellules T (TCR) situés à la surface des cellules T. Toutes les molécules de TCR à la surface d'un seul lymphocyte T ont une spécificité d'antigène unique (c'est-à-dire que tous les TCR d'un seul lymphocyte T se lient à un type d'antigène).

Le réarrangement génétique du gène TCR se produit pendant le développement des cellules T. Le réarrangement génétique du gène du TCR entraîne la formation de lymphocytes T portant différents TCR. Imaginez qu'il existe 1 000 000 antigènes différents dans l'environnement. L'hôte doit produire au moins 1 00 000 cellules T, chaque cellule T ayant un TCR différent pour s'attaquer aux 1 00 000 antigènes présents dans l'environnement. Si l'hôte ne produit pas de TCR capable de reconnaître un antigène étranger particulier, l'hôte ne peut pas induire de réponse immunitaire contre cet antigène.

En conséquence, lors de l'entrée de cet antigène étranger, l'hôte est endommagé ou détruit. Le système immunitaire prévoit que toute forme de peptide antigénique peut pénétrer dans l'hôte. Par conséquent, le système immunitaire produit toutes les formes possibles de TCR, de sorte que tout antigène étranger puisse être identifié et éliminé. Il convient de noter que les TCR capables de reconnaître tout antigène étranger sont produits même avant l’entrée de l’antigène dans l’hôte. N'est-ce pas incroyable!

Comment est-il possible de produire un nombre énorme de TCR à partir d'un seul gène de TCR?

Le réarrangement génétique du gène du TCR est le mécanisme par lequel un nombre aussi énorme de TCR est produit. Le réarrangement génétique du gène TCR est un processus aléatoire. En modifiant les séquences d'acides aminés, différents TCR sont produits. On peut facilement imaginer qu'un tel processus aléatoire de réarrangement de gènes puisse également entraîner la formation de TCR, qui peuvent également réagir avec des peptides auto-antigènes! (c'est-à-dire que les cellules T auto-réactives sont produites pendant le développement des cellules T). Mais les lymphocytes T autoréactifs nuisent à l'hôte et peuvent conduire au développement de l'auto-immunité.

Comment le problème des TCR autoréactifs est-il résolu?

Le réarrangement génétique du gène du TCR est un processus merveilleux sans lequel l'hôte ne peut pas produire d'énormes formes de TCR permettant de reconnaître un nombre incalculable d'antigènes étrangers dans l'environnement. Cependant, le même réarrangement génétique entraîne la formation de TCR potentiellement capables de réagir avec des auto-antigènes. Il est étonnant que le système immunitaire dispose de certains moyens pour détruire les cellules T portant des TCR autoréactifs ou empêcher les cellules T portant des TCR auto-réactives d'agir contre les auto-antigènes.

Bien que tous les mécanismes ne soient pas connus, de nombreuses preuves suggèrent la présence de deux mécanismes:

1. Suppression clonale des lymphocytes T auto-réactifs (capables de réagir de manière autonome) dans le thymus.

2. Anergie clonale périphérique des lymphocytes T auto-réactifs.

Délétion clonale des lymphocytes T:

Bien que les cellules T soient produites dans la moelle osseuse, le développement et la maturation des cellules T se produisent dans le thymus. On pense que lors du développement dans le thymus, les lymphocytes T autoréactifs sont éliminés. Les cellules T proviennent de cellules souches de la moelle osseuse.

Les cellules T précoces et immatures de la moelle osseuse n’expriment ni les marqueurs des cellules T ni leurs récepteurs. De la moelle osseuse à la circulation sanguine, ils atteignent le thymus et se développent plus avant dans le thymus. Au cours de son développement dans le thymus, le gène TCR est réarrangé dans les cellules T. Le TCR est formé par l'action des recombinases. Les segments géniques variables (V), de diversité (D) et joignant Q) sont réarrangés et après délétion des séquences non codantes, ils sont connectés à un segment génique de la région (C) constant. On estime qu'il peut y avoir 1010 recombinaisons possibles du gène TCR. (On peut imaginer qu'un tel réarrangement peut entraîner la formation de TCR capables de se combiner avec n'importe quels antigènes étrangers ainsi qu'avec des auto-antigènes.)

Par la suite, deux processus de sélection appelés sélection positive et sélection négative des lymphocytes T ont lieu dans le thymus. Les cellules T ayant une affinité pour les molécules auto-MHC sont autorisées à survivre, tandis que les autres cellules T, qui ne possèdent pas de TCR pour reconnaître leur auto-MHC, sont éliminées. Ce processus de sélection est appelé sélection positive des lymphocytes T.

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Certaines des cellules T sélectionnées positivement peuvent avoir des TCR capables de se combiner avec des auto-peptides et d'autres peuvent avoir des TCR pouvant se lier à des non-auto-peptides. Dans le thymus, on pense que les cellules T en développement entrent en contact avec tous les auto-antigènes de l'hôte. Les lymphocytes T dont les TCR se lient aux auto-antigènes sont éliminés par un processus appelé sélection négative. Ce mécanisme entraîne la délétion des lymphocytes T dont les TCR réagissent avec des auto-antigènes et est appelé délétion clonale.

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Alors que les lymphocytes T dont les TCR ne se lient à aucun auto-antigène sont autorisés à mûrir davantage. Enfin, les cellules T dont les TCR peuvent se lier à la molécule auto-CMH et aux antigènes étrangers (mais non aux auto-antigènes) quittent le thymus en tant que cellules T matures.

Cependant, de nombreuses questions restent sans réponse concernant les événements décrits ci-dessus:

une. On ne voit pas comment toutes les cellules T auto-réactives pourraient être éliminées dans le thymus.

b. Les signaux biochimiques responsables de la sélection thymique des cellules T ne sont pas encore complètement compris.

c. Le thymus subit une involution après la puberté. On ne sait pas où et comment se fait la sélection et le développement des lymphocytes T après la puberté. Il est possible que d'autres tissus lymphoïdes jouent le rôle de thymus après la puberté.

Induction De Tolérance Périphérique Dans Les Lymphocytes T:

De nombreux lymphocytes T matures dont les TCR sont capables de se lier à des auto-antigènes ont été détectés chez des individus normaux ne présentant pas de réactions auto-immunes évidentes. Par conséquent, il est suggéré que toutes les cellules T dotées de TCR autoréactifs ne soient pas éliminées lors du développement des cellules T dans le thymus.

Ensuite, il faudrait expliquer pourquoi l’auto-immunité ne se produit pas malgré la présence de lymphocytes autoréactifs. Bien que des cellules T autoréactives soient présentes chez les individus normaux, on pense que certains mécanismes empêchent le fonctionnement des cellules T autoréactives, de sorte que les cellules T autoréactives n'agissent pas contre les auto-antigènes. Par exemple: les cellules T auto-réactives matures peuvent être rendues non fonctionnelles (c.-à-d. Empêchées d'être activées contre les auto-antigènes). Différents mécanismes ont été proposés pour expliquer la présence de cellules T auto-réactives en l'absence d'auto-immunité.

L’anergie clonale des cellules T est l’un des mécanismes proposés pour rendre les cellules T matures autonomes (c’est-à-dire que les cellules T n’agissent pas contre les auto-antigènes). Deux signaux sont nécessaires pour activer une cellule T mature. Le premier signal provient de la liaison du complexe peptide auto-CMH-antigène spécifique de l'APC au TCR du lymphocyte T.

Le deuxième signal de co-stimulation est dérivé de l'interaction de molécules de co-stimulation à la surface des cellules T et à la surface de l'APC. L'interaction des molécules CD28 (sur les cellules T) avec les molécules B7 (sur les APC) constitue le deuxième signal co-stimulateur pour l'activation des cellules T. Le deuxième signal co-stimulateur est nécessaire à la production d'IL-2 par les cellules T et l'IL-2 est à son tour essentielle pour une activation ultérieure des cellules T.

La cellule T auto-réactive se lie à son auto-antigène spécifique; mais le second signal de stimulation du CO n'est pas fourni au lymphocyte T auto-réactif; par conséquent, les cellules T auto-réactives ne sont pas activées, elles deviennent plutôt anergisées. Une cellule T anergisée survit mais ne peut pas proliférer lorsqu'elle est réexposée à son antigène. {En l'absence de second signal co-stimulateur, l'IL-2 n'est pas produite (ou l'IL-2 est produite en quantités minimales uniquement) et, par conséquent, la cellule T n'est pas activée.)

Induction d'auto-tolérance dans les lymphocytes B:

Il existe des preuves de l'apparition de délétion clonale et d'une anergie clonale dans les cellules B, de sorte que les réponses auto-immunes ne sont pas induites par les cellules B.

Induction de tolérance centrale dans les lymphocytes B:

La moelle osseuse est probablement le site d'induction de la tolérance centrale dans les cellules B. Au cours des premiers stades du développement des cellules B dans la moelle osseuse, l'interaction du récepteur de l'antigène des cellules B (IgM de surface sur les cellules B) avec l'auto-antigène peut entraîner la mort des cellules B ou une anergie des cellules B.

Induction de tolérance périphérique dans les lymphocytes B:

Les cellules B matures ont besoin de l'aide des cellules T comme signal de co-stimulation pour la production d'anticorps. En l'absence d'aide de la cellule T, la cellule B ne peut pas être activée pour produire des anticorps. Plus tôt, il a été expliqué que les lymphocytes T autoréactifs peuvent être supprimés ou anergisés. Si le lymphocyte T auto-réactif est supprimé ou anergisé, son aide n'est pas disponible pour le lymphocyte B; et par conséquent, la cellule B auto-réactive ne peut pas être activée contre l'auto-antigène. Par conséquent, la suppression ou l’anergie auto-réactive des cellules T est suffisante pour empêcher les cellules B auto-réactives de produire des anticorps contre l’antigène autonome.