Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne: Caractéristiques Cliniques, Études De Laboratoire Et Traitement

Hémoglobinurie paroxystique nocturne: caractéristiques cliniques, études de laboratoire et traitements!

L'HPN est un trouble acquis des cellules souches clonales caractérisé par la production d'érythrocytes, de granulocytes et de plaquettes anormaux.

Le défaut des érythrocytes les rend plus susceptibles de subir une hémolyse intravasculaire induite par le complément. L'hémolyse entraîne une hémoglobinurie qui se manifeste le matin sous forme d'urine de couleur foncée. Le terme «nocturne» fait référence à la croyance selon laquelle l’hémolyse est déclenchée par une acidose pendant le sommeil, qui active les protéines du complément pour hémolyser les globules rouges anormaux; Cependant, ce concept a été réfuté. l'hémolyse se produit tout au long de la journée et en fait, l'hémolyse n'est pas paroxystique; mais l'urine concentrée pendant la nuit produit un changement de couleur radical.

L'HPN consiste en une triade d'anémie hémolytique, de pancytopénie et de thrombose.

Les patients atteints d'HPN peuvent avoir une présentation clinique différente:

1. Les patients atteints d'HPN peuvent présenter une anémie hémolytique en raison de la sensibilité anormale des membranes des globules rouges à l'activité hémolytique du complément.

2. Le patient HPN peut présenter des thromboses dans les vaisseaux (tels que les vaisseaux hépatiques, abdominaux, cérébraux et sous-cutanés).

3. Le patient HPN peut présenter une déficience en hématopoïèse pouvant être légère ou grave, telle que pancytopénie dans l’anémie aplastique (les patients en HPN peuvent avoir 10 à 20% de chances de développer une anémie aplastique, alors que 5% des patients présentant une anémie aplastique) développer éventuellement une HPN. La nature du lien entre ces deux maladies n’est pas connue). Le défaut de l'HPN semble être une mutation génétique conduisant à l'incapacité de synthétiser l'ancre glycosylphosphatidylinositol (GPI).

L'ancre GPI lie un certain nombre de molécules protéiques à la surface de la membrane externe, notamment les protéines de surface régulatrices du complément [facteur d'activation de la désintégration (DAF) ou CD55, protéine de liaison homologue (HRF) ou C8 et inhibiteur membranaire de la lyse réactive (MIRL) ou CD59].

Ces protéines situées à la surface des cellules interagissent avec les protéines du complément, en particulier C3b et C4b, et dissocient les complexes de convertase des voies classique et alternative; ainsi, l'activation complémentaire du complément et les effets de l'activation du complément (c'est-à-dire la lyse des cellules via le complexe d'attaque membranaire C5b-C9) sont arrêtés.

DAF perturbe normalement les complexes enzymatiques de la voie classique ou alternative qui active la C3. Le CD59 inhibe la conversion du C9 par le C5b-C8 en un complexe polymère capable de pénétrer dans la membrane cellulaire.

Outre les protéines de régulation du complément mentionnées ci-dessus, les protéines suivantes sont également diminuées ou absentes sur les membranes cellulaires des patients atteints d'HPN.

je. CD58 (antigène de la fonction leucocytaire 3)

ii. CD14 (récepteur de la protéine liant l'endotoxine)

iii. CD24

iv. CD16a (récepteur de Fey).

L'HPN est une maladie clonale acquise due à une mutation somatique inactivante d'un gène situé sur le chromosome X dans une seule cellule souche anormale. Le gène responsable de l'HPN se trouve sur le chromosome X et est désigné phosphatidyl inositol glycane A ou PIG-A. Plus de 120 mutations du gène PIG-A ont été décrites.

Le gène affecté est important pour la biosynthèse de l'ancre GPI. L'absence partielle ou totale de l'ancre GPI entraîne de faibles niveaux ou l'absence de ces protéines sur la surface externe de la membrane cellulaire. À ce jour, environ 20 protéines manquaient à la surface des globules rouges de patients atteints d'HPN.

Chez un patient atteint d'HPN, il existe à la fois des clones normaux de cellules souches et des clones anormaux de cellules souches. La proportion de cellules souches de clones normales et anormales varie d'un patient à l'autre et au fil du temps.

Par conséquent, à l'heure actuelle, PNH est définie comme une perte partielle ou totale de protéines liées au GPI sur une population de cellules du système hématopoïétique. En dehors des globules rouges, les plaquettes sont également dépourvues de protéines à leur surface. Cependant, la durée de vie des plaquettes n'est pas affectée.

L'absence de CD59 sur les plaquettes entraîne l'externalisation de la phosphatidylsérine, site des complexes de prothrombinase, et augmente donc la propension à la thrombose. L'activation du complément peut indirectement stimuler l'agrégation plaquettaire et l'hypercoagulabilité pouvant expliquer la tendance à la thrombose observée dans l'HPN.

Outre les globules rouges et les plaquettes, les WBC sont également dépourvus de ces protéines à la surface de leurs membranes.

Mosaïcisme phénotypique chez PNH:

Sur la base d'un test in vitro pour la lyse des globules rouges à médiation par le complément, qui quantifie la sensibilité des globules rouges au complément, trois phénotypes d'érythrocytes de PNH peuvent être identifiés.

je. La PNH I est caractérisée par une sensibilité normale ou presque normale des globules rouges au complément.

ii. La PNH II présente une sensibilité intermédiaire, environ 3 à 5 fois plus susceptible que les globules rouges normaux.

iii. La PNH III se caractérise par une sensibilité 15 à 25 fois plus grande à la lyse des globules rouges induite par le complément.

Parmi les patients atteints d'HPN, la proportion de cellules sensibles au complément et insensibles au complément varie considérablement. L'intensité de l'hémolyse chez un patient atteint d'HPN est liée à la taille de la population d'HPN.

iv. L'hémoglobulinémie est légère ou indétectable chez les patients présentant moins de 20% d'érythrocytes PNH III.

v. Avec une population d'érythrocytes PNH III de 20 à 50%, des épisodes d'hémoglobinurie globale ont tendance à se produire.

vi. Une hémoglobinurie constante est associée à> 50% des globules rouges de PNH III.

L'HPN n'est pas une anémie hémolytique à médiation immunitaire due aux autoanticorps. Au contraire, l'incapacité à réguler la voie alternative d'activation du complément sur les globules rouges est responsable de l'hémolyse dans l'HPN. La voie alternative est dans un état d'activation continue de bas grade.

Les globules rouges normaux possèdent des molécules régulatrices du complément de la surface cellulaire qui inhibent l'activation du complément et empêchent l'hémolyse. En revanche, les globules rouges de la PNH ne possèdent pas deux importantes molécules régulatrices de la membrane du complément (DAF et MIRL) et par conséquent succombent aux complexes d'attaque de la membrane (C5b-C9) formés lors de l'activation du complément et entraînent une hémolyse. La demi-vie des globules rouges de PNH sensibles au complément n'est que d'environ 6 jours.

Parmi les deux protéines régulatrices du complément, MIRL est plus important que DAF dans la protection des globules rouges contre la lyse à médiation par le complément. L'HPN est une maladie rare. Les deux sexes sont également touchés et il n’ya pas d’occurrence familiale. La maladie peut survenir à tout âge et est plus fréquente chez les jeunes adultes.

L'HPN est une maladie chronique dont la survie médiane est d'environ 10, 3 ans. La morbidité dépend de la gravité de divers aspects de la maladie, de l'hémolyse, de l'insuffisance médullaire et de la thrombose. La thrombose veineuse, suivie de complications d'insuffisance médullaire, constitue la principale cause de décès des patients atteints d'HPN. Une rémission spontanée à long terme ou une transformation leucémique du clone PNH a été rapportée.

Caractéristiques cliniques:

Les patients atteints d'HPN peuvent présenter l'un des trois syndromes.

1. Les patients peuvent présenter une anémie hémolytique intravasculaire et une urine de couleur noire. La description classique de l'HPN est l'urine sombre pendant la nuit avec une clarification partielle le jour. Une hémolyse peut être provoquée par une infection, une intervention chirurgicale, une transfusion de sang total, une injection de colorants de contraste ou même un exercice physique intense.

2. thrombose veineuse:

La thrombose veineuse hépatique entraîne le syndrome de Budd-Chiari, qui se manifeste par une jaunisse soudaine et grave, des douleurs abdominales, une hypertrophie du foie et une accumulation de liquide ascétique. Le syndrome de Budd-Chiari peut entraîner un collapsus vasculaire et la mort ou il peut être lent et insidieux, entraînant une insuffisance hépatique.

Une thrombose veineuse abdominale peut se manifester par une douleur abdominale pouvant entraîner un infarctus du côlon. La thrombose de la veine splénique peut provoquer une splénomégalie. Thrombose veineuse cérébrale: la veine sagittale est généralement thrombosée, donnant lieu à un œdème papillaire et à un pseudotumeur cérébral. La thrombose veineuse cutanée peut provoquer des nodules surélevés, douloureux et rouges dans la peau; les nodules peuvent disparaître en quelques semaines, généralement sans nécrose.

3. Une hématopoïèse insuffisante entraîne une anémie. Dans certains cas, il se produit une neutropénie et une thrombocytopénie avec une moelle osseuse hypoplastique semblable à une anémie aplastique (épisodes aplasiques). Les périodes aplasiques peuvent durer de quelques semaines à plusieurs années. L’HPN peut être observée avec d’autres troubles des cellules souches, notamment la myélofibrose.

je. Des spasmes de l'œsophage peuvent se produire le matin et disparaître au cours de la journée.

ii. En même temps que l’hémoglobinurie, l’impuissance peut survenir chez les hommes.

La maladie peut subir des rémissions partielles et des exacerbations.

Études de laboratoire:

iii. Tests d'hémolyse intravasculaire

une. Le sérum LDH est élevé.

b. Le nombre de réticulocytes est augmenté

c. Haptoglobine sérique absente ou faible.

ré. Hémoglobinurie:

L'hémolyse peut être intermittente et le résultat du test dépend donc du moment où elle est effectuée.

iv. L'hémosidérinurie est presque constamment présente et est observée en IRM et en tomodensitométrie.

v. Le test de Direct Coombs est souvent négatif.

vi. Test d'hémolyse du saccharose:

Le saccharose fournit un milieu de faible force ionique qui favorise la liaison du complément aux globules rouges. Les globules rouges lavés du patient sont mélangés avec du sérum normal compatible ABO et du saccharose isotonique (10%). Le tube est incubé à température ambiante pendant 30 minutes, centrifugé et observé pour une hémolyse. (10% d'hémolyse est positive et diagnostique pour l'HPN)

v. Le test Sucre-Eau applique le même principe de mélange du sang avec du sucre et d’observation d’une hémolyse.

vi. Test sérique acidifié (test de Ham): dans le test sérologique acidifié, le complément est activé par la voie alternative et conduit à la lyse de cellules PNH anormales, particulièrement susceptibles de se complémenter. Les globules rouges lavés du patient sont mélangés avec du sérum et de l'acide normaux compatibles ABO.

Après une heure d'incubation à 37 ° C, les cellules PNH sont lysées (10 à 50% des cellules sont généralement lysées dans le sérum humain). Le sérum du patient peut entraîner ou non la lyse en fonction du complément restant dans le sérum. Un test sérologique acidifié positif survient également dans l'anémie dysérythropoïétique congénitale de type II [CDA-II ou multiterréité érythroblastique héréditaire avec test sérologique acidifié positif (HEMPAS)]. Dans cette condition, la lyse ne se produit pas avec le sérum du patient. Ces patients ont un test d'hémolyse de l'eau de sucre négatif.

vii. Cytométrie en flux utilisant des anticorps monoclonaux anti-CD55 ou CD59 pour détecter CD55 ou CD59 à la surface des globules rouges et des granulocytes. Les granulocytes fournissent d'excellentes cibles pour la cytométrie en flux. La cytométrie en flux permettant de détecter le CD55 et le CD59 sur les globules rouges et les granulocytes est supérieure au test de sérum acidifié et au test de lyse au saccharose.

viii. Aspiration de la moelle osseuse: La moelle osseuse est généralement hyper cellulaire avec une hyperplasie normoblastique, mais elle peut être hypo cellulaire. Chez certains patients, le diagnostic initial est l’anémie aplastique et les signes d’HPN se manifestent plus tard.

ix. Les leucocytes de PNH ont un score de phosphatase alcaline alcaline faible (similaire à celui de la leucémie myéloïde chronique).

X. Des études d'imagerie pour enquêter sur la thrombose.

Traitement:

L'administration quotidienne de corticostéroïdes pendant l'hémolyse et tous les deux jours pendant les rémissions améliore les taux d'hémoglobine chez environ 70% des patients atteints d'HPN. Le fer nutritionnel pour prévenir les carences en fer est nécessaire; cependant, le remplacement du fer peut stimuler la réticulocytose et libérer de nouveaux globules rouges anormaux conduisant à une exacerbation de l'hémolyse; l’addition de prednisone pendant le traitement par remplacement du fer peut prévenir l’hémolyse. L'administration quotidienne de 1 mg d'acide folique est nécessaire.

Les hormones androgènes stimulent l'érythropoïèse et se sont révélées utiles. Les globules rouges conditionnés appauvris en leuco minimisent l'allo-immunisation. Les globules rouges lavés empêchent l'exacerbation de l'hémolyse. Les complications thrombotiques nécessitent un traitement d'urgence à l'héparine, suivi d'un anticoagulant oral, tel que Coumadin. Parfois, l'héparine peut exacerber le problème thrombotique, probablement par l'activation du complément; L’administration d’inhibiteurs de la cyclooxygénase tels que l’aspirine ou l’ibuprofène prévient ce problème.

L’hypoplasie de la moelle osseuse est traitée par anti-thymocyte globuline (ATG) ou par greffe de moelle osseuse. Si un donneur frère ou soeur approprié est disponible, la transplantation de moelle osseuse doit être envisagée le plus tôt possible. Les programmes de conditionnement habituels du receveur de moelle osseuse sont suffisants pour éradiquer les clones aberrants d'HPN.