Anticorps: 7 mécanismes importants qui contribuent au développement des anticorps
Les mécanismes suivants contribuent au développement des anticorps:
1. Segments de gènes germes V, D et J multiples:
L'ADN de lignée germinale humaine contient des segments de gène 51VH, 27DH, 40VK, 5JK, 30VX et 4JA. Ces chiffres ont été dérivés de l'étude du gène des immunoglobulines réalisée par un individu, David Perry.
Le nombre de segments de gènes peut varier légèrement chez d'autres individus. La souris a approximativement 134VH, 13DH, JK à 4 fonctions, 85Vk, 4 segments de gène Jk à activité, 2Vλ et 3 fonctionnels Jλ.
2. Combinaison aléatoire de segments de gènes VJ et V- (D) -J:
L'énorme diversité d'anticorps est créée par les combinaisons aléatoires de segments de gènes V, J et D. Les combinaisons possibles suivantes de segments de gènes V, D et J humains illustrent le nombre de molécules d'anticorps différentes qu'un système immunitaire humain peut créer.
51V H x 27D H x 6J H = 8262 recombinaisons possibles
40V k x 5J k = 200 recombinaisons possibles
30V λ x 4J λ = 120 recombinaisons possibles
Associations combinatoires possibles des chaînes lourdes et légères = 8262 (200 + 120) = 2, 64 x 10 6
3. Flexibilité jonctionnelle:
Comme décrit précédemment, la recombinaison V, D et J est réalisée par élimination de certains segments de gène, suivie de la recombinaison des segments de gène restants. La recombinaison implique à la fois la jonction de RSS pour former un joint de signal et la jonction de séquences de codage pour former un joint de codage. Les RSS sont joints précisément. Mais la jonction de séquences de codage est souvent imprécise.
La jonction flexible dans les séquences codantes génère plusieurs combinaisons productives qui codent des acides aminés alternés au niveau de l'articulation codante. Par conséquent, la diversité est générée. Ce phénomène est appelé flexibilité jonctionnelle.
Les variations de séquence d'acides aminés générées par la flexibilité des jonctions dans les articulations codantes relèvent de la CDR3 (troisième région déterminant la complémentarité). Comme la région CDR3 est présente dans le site de liaison à l’antigène, les modifications de la séquence d’acides aminés générées par la flexibilité des jonctions constituent un phénomène important dans la génération de la diversité des anticorps.
4. Addition de nucléotide de la région P (addition de P):
Au cours de la recombinaison de l'ADN de la lignée germinale, un simple brin d'ADN est clivé à la jonction d'un segment de gène variable et d'une séquence signal attachée.
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Les nucléotides à la fin de la séquence codante se retournent pour former une structure en épingle à cheveux.
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L'épingle à cheveux est ensuite nettoyée par une endonucléase. Ce second clivage laisse parfois un simple brin à la fin de la séquence codante.
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Des nucléotides complémentaires sont ajoutés à ce brin par des enzymes de réparation pour générer une séquence palindromique dans l'articulation codante (donc appelée P-nucléotides).
5. addition de N:
Des articulations codant pour des régions variables dans des gènes de chaînes lourdes réarrangés se sont avérées avoir certains nucléotides qui n'étaient pas présents dans les segments des gènes de la lignée germinale V, D et J. Ces nucléotides ont été ajoutés au cours des processus de jonction DJ et V- (D) -J par une enzyme appelée désoxynucléotidyl transférase terminale (TdT). Jusqu'à 15 N-nucléotides peuvent être ajoutés à D H Jh et à V H D H J H. De plus, l'addition de N-nucléotides a lieu dans la région CDR3 du gène de la chaîne lourde.
6. Hyper-mutation somatique:
On pensait qu'une fois qu'un gène de région variable réarrangé était formé, l'unité réarrangée était stable et restait inchangée. Mais plus tard, il a été constaté que les nucléotides individuels des unités VJ et VDJ étaient remplacés par d'autres nucléotides. Par conséquent, le changement de nucléotides après réarrangement de l'ADN de la lignée germinale ajoute à la diversité des anticorps. Ce mécanisme est appelé hyper mutation somatique.
Une hyper-mutation somatique survient dans une cellule B après la provocation par un antigène. Une semaine après l'immunisation avec un antigène, une hyper-mutation somatique se produit dans les cellules B situées dans les centres germinaux des organes lymphoïdes secondaires. En raison de la modification de la séquence nucléotidique (due à une hyper-mutation somatique) dans les régions VJ et VDJ, les anticorps produits après une hyper-mutation somatique sont légèrement différents des anticorps produits auparavant par le même lymphocyte B.
Le mécanisme de l'hyper-mutation somatique n'est pas connu. La plupart des mutations sont des substitutions de nucléotides plutôt que des insertions ou des délétions. Une telle variation (après la sollicitation de l'antigène) est susceptible de produire des anticorps plus aptes à se lier à l'antigène. Les cellules B qui produisent de tels anticorps de haute affinité sont préférentiellement sélectionnées pour leur survie.
Par conséquent, ce processus est également appelé "maturation par affinité". Bien qu'une hyper-mutation somatique puisse se produire dans les régions VJ et VDJ, les modifications sont regroupées dans les CDR. Le taux de mutation spontanée dans d'autres gènes est d'environ 10 -8 / pb / génération. Mais l'hyper mutation somatique en unités de gène VJ et VDJ dans une cellule B se produit à une fréquence d'environ 10 -3 / pb / génération.
7. Association de chaînes lourdes et de chaînes légères:
Comme expliqué précédemment, la région variable de chaîne lourde humaine peut générer environ 8262 séquences d'ADN de chaîne lourde variable recombinantes. Les recombinaisons possibles dans les séquences d'ADN Vk et Vλ sont respectivement de 200 et 120. La chaîne Vk ou Vλ peut se combiner à la chaîne lourde pour produire une molécule d'immunoglobuline complète. Par conséquent, le nombre potentiel de paires chaîne lourde-chaîne légère est de 2.644.240 (2.6 x 10 6 ).
D'autres mécanismes tels que la flexibilité des jonctions, l'addition de P et l'addition de N ajoutent également à la diversité de la génération d'immunoglobulines. Cependant, il est très difficile de calculer avec précision le nombre de molécules d’anticorps que le système immunitaire peut fabriquer. Il est calculé que le système immunitaire humain peut générer environ 10 "de molécules d'anticorps diverses.
