Comment compléter l'activation des dommages causés aux cellules hôtes?

L'activation du complément est une exigence importante de certaines des réponses immunitaires innées et acquises contre les microbes pénétrant dans l'hôte. Cependant, l'activation du complément peut également endommager les cellules hôtes.

Dommages causés à l'hôte par l'activation complémentaire:

je. Le complexe d'attaque membranaire formé lors de l'activation du complément peut lyser non seulement les microbes mais également les cellules hôtes proches (et désigné comme une lyse innocente par les cellules hôtes).

ii. Les fragments du complément produits lors de l'activation du complément ont de nombreuses fonctions lors des réponses inflammatoires. Mais les réponses inflammatoires excessives ont de nombreux effets indésirables sur l'hôte.

Par conséquent, l'activation du complément doit être contrôlée de sorte que seuls les microbes soient lysés et que les cellules hôtes soient épargnées par les effets de l'activation du complément.

La prévention des dommages causés à l'hôte par l'activation complémentaire:

L'activation du complément ne se produit pas en une seule étape, mais sous forme d'une série de nombreuses étapes. Par conséquent, les mécanismes de contrôle peuvent agir à différentes étapes de l'activation du complément. Une interférence ou une prévention à n'importe quelle étape de l'activation du complément empêchera les étapes ultérieures de l'activation du complément.

Généralement, l'activation du complément est contrôlée de deux manières:

1. De nombreux fragments et complexes du complément formés lors de l'activation du complément sont extrêmement labiles et subissent une inactivation spontanée s'ils ne se fixent pas à la surface de la cellule cible.

je. L'activité de la C3 convertase de C3bBb a une demi-vie de 5 minutes seulement. (Cependant, la liaison de la properdine à C3bBb prolonge la demi-vie de l'activité de la convertase C3 pendant environ 30 minutes supplémentaires.)

ii. Le fragment de C3b a une demi-vie de 30 à 60 minutes. Si C3b ne se complexe pas avec C4b2a ou ne se lie pas à la surface d'une cellule cible, C3b réagit avec l'eau pour former une espèce inactive altérée de manière conformationnelle, C3 (H ₂ O).

iii. Le fragment C5b est extrêmement labile et est inactivé en moins de 2 minutes si C5b ne se lie pas à C6.

2. Il existe certaines protéines appelées protéines régulatrices du complément. Ces protéines régulatrices inactivent les fragments du complément, de sorte que les effets des fragments du complément sont prévenus (tableau 10.4). Certaines molécules régulatrices du complément sont dans le sang et certaines se présentent sous forme de molécules à la surface des cellules.

Régulation au niveau de l’initiation de l’activation du complément classique:

Inhibiteur C1:

L'inhibiteur de C1 (C1INH) est une glycoprotéine. C1INH se lie à C1r et C1s et les dissocie du complexe C1, ce qui empêche la voie classique d'activation du complément. (C1INH agit également comme inhibiteur du facteur Hageman activé et de tous les systèmes enzymatiques activés par les fragments du facteur Hageman.

Ainsi, le C1INH régule les enzymes formées lors de l'activation du système ingérant de kin, du système de coagulation, du système fibrinolytique et de la voie d'activation classique du complément.) La carence en C1INH survient dans un état appelé angioedème héréditaire.

Régulation au niveau de l'Assemblée de C3 Convertase:

Dans les trois voies d'activation du complément, les réactions catalysées par les enzymes C3 convertases sont les événements majeurs. Les enzymes C3 convertase amplifient l'activation du complément en générant des centaines de molécules C3b.

Mais les molécules de C3b nouvellement générées peuvent endommager les cellules hôtes par l’un des mécanismes suivants:

je. Les molécules de C3b peuvent se lier à la membrane de la cellule hôte et la poursuite ultérieure de l'activation du complément entraîne la formation de pores sur la cellule hôte par les MAC.

ii. C3b peut se lier à la membrane de la cellule hôte voisine. L'activité opsonique de C3b peut conduire à l'engloutissement de la cellule hôte par les phagocytes.

Par conséquent, le contrôle de l'activation du complément au niveau de la convertase C3 est essentiel pour l'hôte.

Les mécanismes suivants protègent les cellules hôtes des effets néfastes indésirables de C3b:

iii. C3b subit une hydrolyse rapide et spontanée. Si les molécules de C3b ne se lient pas aux membranes cellulaires peu de temps après sa formation, l'activité de C3b est perdue.

iv. La membrane de la cellule hôte contient de nombreuses protéines appelées protéines régulatrices de la convertase C3. Ils régulent l'activité de la convertase C3. Chez l’homme, toutes les protéines régulatrices de la convertase C3 sont codées par des gènes situés à un seul emplacement du chromosome 1 et sont désignées sous le nom de groupe de gènes régulateurs de l’activation du complément (RCA).

Voies classiques et lectines:

Trois protéines RCA mentionnées ci-dessous empêchent l'assemblage de C4b2a (la C3 convertase de la voie classique).

je. Protéine de liaison à la C4b

ii. Complément récepteur type l (CR1)

iii. Protéine cofacteur membranaire (MCP)

Ces trois protéines ont une fonction similaire. La protéine de liaison à C4b ou CR1 ou MCP se lie à C4b et empêche l'association de C2a à C4b. C4b liée à l'une quelconque de ces trois protéines est sollicitée par une autre protéine régulatrice appelée facteur I. Le facteur I clive le C4b en C4c et C4d (Figure 10.8). En conséquence, on n'agit pas sur C3 et on empêche d'autres étapes d'activation du complément.

Voie alternative:

C3bBb est la convertase C3 de la voie alternative. La prévention de l'assemblage de C3b avec le facteur B empêchera la formation de C3bBb et les étapes ultérieures d'activation du complément.

Les trois protéines régulatrices du complément suivantes empêchent l'association de C3b avec le facteur B:

je. Complément récepteur de type 1 (CRI)

ii. Protéine cofacteur membranaire (MCP)

iii. Facteur H

CRI ou MCP ou le facteur H se lient à C3b et empêchent l'association de C3b avec le facteur B. En outre, un autre composant appelé facteur I clive le C3b lié à CR1 ou MCP ou au facteur H. Le facteur I clive le C3b en iC3b et C3f. Le facteur I clive ensuite iC3b en C3c et C3dg (figure 10.8).

Régulation au niveau de C3 Convertase:

Certaines protéines RCA peuvent agir sur la C3 convertase assemblée et dissocier l'activité de la convertase. Les C2a de C4b2a (C3 convertase de la voie classique) et Bb de C3bBb (C3 convertase de la voie alternative) sont dissociées par certaines protéines de RCA. Lors de la dissociation de la C3 convertase, les étapes ultérieures d'activation du complément ne se produisent pas. Le facteur d'activation de la désintégration (DAF) est une glycoprotéine sur la membrane. DAF dissocie la C3 convertase et prévient les dommages aux cellules hôtes.

Figures 10.8A et B: Régulation de l'activation du complément par le facteur I.

(A) Voie classique d'activation du complément: le facteur I clive C4b en C4c et C4d, et (B) La voie alternative d'activation du complément: le facteur I clive C3b en iC3b et C3f. Le clivage de C4b ou C3b bloque les étapes ultérieures de la glycoprotéine d'activation du complément sur la membrane cellulaire. DAF dissocie la C3 convertase et prévient les dommages aux cellules hôtes.

Régulation au niveau du complexe d'attaque membranaire:

L'activation du complément contre les microbes conduit à la formation de complexes d'attaque membranaire. Outre les microbes, les complexes d'attaque membranaire peuvent également se lier aux surfaces voisines des cellules hôtes et conduire à une lyse des cellules hôtes (appelée lyse innocente de cellules hôtes). Cependant, les cellules hôtes disposent de mécanismes leur permettant de se protéger de tels effets indésirables des complexes d'attaque membranaire.

je. La vitronectine (ou protéine S) dans le sang interagit avec le site de liaison de la membrane cellulaire du complexe C5b67 et empêche ainsi l’insertion du complexe dans la membrane cellulaire. Par conséquent, la lyse cellulaire est empêchée.

ii. Facteur de restriction homologue: Le facteur de restriction homologue (FRH) est une protéine présente sur la membrane cellulaire. Le FRH peut se lier à C5b67 et empêcher la formation et l’insertion d’un complexe d’attaque de la membrane dans la membrane cellulaire. Par conséquent, la lyse cellulaire est empêchée. Mais ce type de prévention ne se produit que si la cellule cible et les composants du complément appartiennent à la même espèce. Si les composants du complément et la cellule cible sont différents (comme observé dans les conditions expérimentales in vitro), la formation d'un complexe d'attaque membranaire n'est pas empêchée. Par conséquent, le facteur est appelé facteur de restriction homologue.

iii. L'inhibiteur membranaire de la lyse réactive (CD59) est une autre protéine membranaire cellulaire. CD59 a une action similaire à celle de HRF. Le CD59 affiche également une restriction homologue.